Molekylær signatur av valproinsyre i brystkreft med funksjonell bildediagnostikk - en pilot (VAST)

Før behandling trenger hver kvinne en DCE-MRI og en biopsi av brystmassen. For kvinner som har hatt brystkreftdiagnoser utenfor vår institusjon, er studieprosedyrene illustrert i figur 1. Etter screeninglaboratorier og påmelding, vil en DCE-MRI bli utført etterfulgt av en biopsi for å oppnå to kjerner for studier av immunhistokjemistudier og en kjerne for GDSS-VPA. Biopsien vil bli undersøkt av patologen for å bekrefte diagnosen og farget for markører for histonacetylering, proliferasjon og apoptose.

For kvinner som kommer til HCI for en brystbiopsi for en mistenkelig masse som er større enn 1,5 cm ved undersøkelse, mammografi, ultralyd, CT eller MR, er studieprosedyrer illustrert i figur 2. En DCE-MRI vil bli utført på samme dag før biopsi under eksisterende forsknings-MR-samtykke, hvis mulig. Biopsimateriale er allerede innhentet for forskningsformål ved bruk av samtykke til vevsinnsamling. En av disse kjernene skal legges i flytende nitrogen for lagring. Hvis det ikke sees brystkreft på andre kjerner, vil den frosne kjernen bli brukt av den kliniske patologen og kvinnen vil ikke være kvalifisert for studien. Dersom kreftdiagnosen bekreftes, vil kvinnen få samtykke til denne utprøvingen. Hvis hun samtykker, kan den frosne kjernen få tatt ett snitt for å bekrefte tilstedeværelsen av svulst, og resten vil bli sendt til GDSS-VPA. Når den kliniske undersøkelsen av de ikke-frosne delene av kjernebiopsien er fullført, vil immunhistokjemien bli utført på det gjenværende vevet i parafinblokken. Hvis DCE-MRI ikke ble utført før biopsien, bør den gjøres så snart som mulig etter biopsien.

Når biopsien og DCE-MRI er innhentet, vil alle kvinner motta terapi i henhold til følgende tidsplan.

Valproinsyre 30 mg/kg/dag delt BID fra dag 1. Vi vil vurdere toksisitet etter 2,5 dager. Hvis grad 2 bivirkninger er tilstede, fortsett med samme dose, revurdering hver tredje dag. Når alle bivirkninger er grad 1 eller mindre, øk dosen med 10 mg/kg/dag hver tredje dag til maksimalt 50 mg/kg/dag. Hvis du oppdager en grad 3-bivirkning, hold medisin til bivirkningen forsvinner og start på nytt med forrige dosenivå for resten av tiden. Den høyeste tolererte dosen fortsettes til operasjonsdagen, som ikke vil være før 7 dager med valproinsyrebehandling eller etter 12 dager med valproinsyrebehandling. Hvis det oppstår en dosebegrensende toksisitet, vil pasienten bli fjernet fra studien. Se vedlegg 18.2 for tidsplan basert på hvilken ukedag behandling startes.

På dag 3 og 6 vil et valproinsyrenivå og PWBC histonacetylering bli tegnet før doseøkningen. Disse laboratoriene brukes til sekundære endepunkter og er som sådan valgfrie for kvinner som kan være vanskelig å transportere hit for å få blod.

Andelen pasienter som opplever en dosebegrensende toksisitet forventes å være lav. Dosebegrensende toksisitet vil være grad 4 forvirring, grad 3 encefalopati, grad 3 kognitiv dysfunksjon, grad 3 somnolens, grad 3 svimmelhet, grad 3 tremor som ikke forbedres med betablokkerbehandling, eller andre grad 4 ikke-hematologiske bivirkninger. En dosebegrensende toksisitet på 2 % vil anses som akseptabel, mens en dosebegrensende toksisitet på 15 % vil anses som uakseptabel. Stopperegelen vil tillate maksimalt én (1) pasient å oppleve en dosebegrensende toksisitet per åtte (8) påløpte pasienter. Pasientakkumulering vil bli stoppet for overdreven toksisitet hvis dette nivået av toksisitet overskrides. Mer detaljer er gitt i avsnitt 11.1. Med denne stoppregelen er sannsynligheten for å stoppe forsøket for overdreven toksisitet 0,16 hvis den sanne DLT-frekvensen er 2 %, og sannsynligheten for å stoppe forsøket for overdreven toksisitet er 0,88 hvis den sanne DLT-frekvensen er 15 %.

Mellom dag 7 og dag 12, når forsøkspersonen har vært på den høyeste tolererte dosen av valproinsyrebehandling i minst to dager, vil en DCE-MRI bli utført etterfulgt av kirurgisk utskjæring av primærtumoren per standard behandling. Hvis operasjonen skal utsettes på grunn av neoadjuvant terapi eller andre ikke-studierelaterte årsaker, vil en gjentatt biopsi bli utført. Den siste dosen av valproinsyre tas om morgenen etter operasjon eller biopsi. Etter operasjonen eller biopsien vil det være en avslutning av studiebesøket med forsøkspersonen for å vurdere for eventuell langvarig toksisitet. Data om forsøkspersoner vil deretter bli hentet fra kliniske avtaler i 6 måneder etter operasjonen for å vurdere tilbakefallsrater.