Moleculaire handtekening van valproïnezuur bij borstkanker met functionele beeldvormingsbeoordeling - een pilot (VAST)

Voor de behandeling heeft elke vrouw een DCE-MRI en een biopsie van de borstmassa nodig. Voor vrouwen bij wie de diagnose borstkanker buiten onze instelling is gesteld, worden de onderzoeksprocedures geïllustreerd in figuur 1. Na screeningslaboratoria en inschrijving zal een DCE-MRI worden uitgevoerd, gevolgd door een biopsie om twee kernen te verkrijgen voor immunohistochemische studies en één kern voor de GDSS-VPA. De biopsie wordt door de patholoog onderzocht om de diagnose te bevestigen en gekleurd op markers van histonacetylering, proliferatie en apoptose.

Voor vrouwen die naar het HCI komen voor een borstbiopsie voor een verdachte massa die groter is dan 1,5 cm door middel van onderzoek, mammografie, echografie, CT of MRI, worden de onderzoeksprocedures geïllustreerd in figuur 2. Een DCE-MRI wordt uitgevoerd op dezelfde dag voorafgaand aan de biopsie onder bestaande onderzoeks-MRI-toestemmingen, indien mogelijk. Biopsiemateriaal wordt al verkregen voor onderzoeksdoeleinden met toestemming voor weefselafname. Een van deze kernen wordt voor opslag in vloeibare stikstof geplaatst. Als er geen borstkanker wordt gezien op andere kernen, wordt de bevroren kern gebruikt door de klinisch patholoog en komt de vrouw niet in aanmerking voor de studie. Als de diagnose kanker wordt bevestigd, krijgt de vrouw toestemming voor dit onderzoek. Als ze ermee instemt, kan er één sectie van de ingevroren kern worden genomen om de aanwezigheid van een tumor te bevestigen, en de rest wordt verzonden voor GDSS-VPA. Zodra het klinisch onderzoek van de niet-bevroren delen van de kernbiopsie is voltooid, wordt immunohistochemie onderzocht op het resterende weefsel in het paraffineblok. Als de DCE-MRI niet voorafgaand aan de biopsie is uitgevoerd, moet deze zo snel mogelijk na de biopsie worden uitgevoerd.

Zodra de biopsie en DCE-MRI zijn verkregen, krijgen alle vrouwen therapie volgens het volgende schema.

Valproïnezuur 30 mg/kg/dag verdeeld BID vanaf AM van dag 1. Toxiciteit beoordelen we na 2,5 dag. Als bijwerkingen van graad 2 aanwezig zijn, ga dan door met dezelfde dosis en evalueer elke drie dagen opnieuw. Wanneer alle bijwerkingen graad 1 of minder zijn, verhoog dan de dosis met 10 mg/kg/dag om de drie dagen tot een maximum van 50 mg/kg/dag. Als een bijwerking van graad 3 optreedt, houd dan het geneesmiddel vast totdat de bijwerking is verdwenen en start de rest van de tijd opnieuw op het vorige dosisniveau. De hoogst getolereerde dosis wordt voortgezet tot de dag van de operatie, wat niet eerder zal zijn dan 7 dagen behandeling met valproïnezuur of na 12 dagen behandeling met valproïnezuur. Als een dosisbeperkende toxiciteit wordt aangetroffen, wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd. Zie bijlage 18.2 voor een schema op basis van welke dag van de week de behandeling wordt gestart.

Op dag 3 en 6 wordt een valproïnezuurspiegel en PWBC-histonacetylering afgenomen voorafgaand aan de dosisverhoging. Deze laboratoria worden gebruikt voor secundaire eindpunten en zijn als zodanig optioneel voor vrouwen voor wie vervoer hierheen om bloed te verkrijgen moeilijk kan zijn.

Het percentage patiënten dat een dosisbeperkende toxiciteit ervaart, is naar verwachting laag. Dosisbeperkende toxiciteit zou graad 4 verwarring, graad 3 encefalopathie, graad 3 cognitieve disfunctie, graad 3 slaperigheid, graad 3 duizeligheid, graad 3 tremor die niet verbetert met bètablokkertherapie, of enige andere graad 4 niet-hematologische bijwerking zijn. Een dosisbeperkende toxiciteit van 2% zou als aanvaardbaar worden beschouwd, terwijl een dosisbeperkende toxiciteit van 15% onaanvaardbaar zou worden geacht. Door de stopregel kan maximaal één (1) patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervaren per acht (8) patiënten die zijn opgebouwd. Patiëntopbouw wordt gestopt voor overmatige toxiciteit als dit toxiciteitsniveau wordt overschreden. Meer details zijn te vinden in paragraaf 11.1. Met deze stopregel is de kans dat het onderzoek wordt gestopt wegens overmatige toxiciteit 0,16 als het werkelijke DLT-percentage 2% is, en de kans dat het onderzoek wordt gestopt vanwege overmatige toxiciteit is 0,88 als het werkelijke DLT-percentage 15% is.

Tussen dag 7 en dag 12, zodra de proefpersoon gedurende ten minste twee dagen de hoogst getolereerde dosis valproïnezuur heeft gekregen, wordt een DCE-MRI uitgevoerd, gevolgd door chirurgische excisie van de primaire tumor volgens de zorgstandaard. Als de operatie moet worden uitgesteld vanwege neoadjuvante therapie of andere niet-studiegerelateerde redenen, wordt een herhaalde biopsie uitgevoerd. De laatste dosis valproïnezuur wordt ingenomen op de ochtend van de operatie of biopsie. Na de operatie of biopsie zal er één einde van het studiebezoek met de proefpersoon zijn om eventuele aanhoudende toxiciteit te beoordelen. Gegevens over proefpersonen zullen vervolgens gedurende 6 maanden na de operatie worden overgenomen van klinische afspraken om te beoordelen op terugvalpercentages.