Assinatura molecular do ácido valpróico no câncer de mama com avaliação por imagem funcional - um piloto (VAST)

Antes do tratamento, cada mulher precisa de um DCE-MRI e uma biópsia da massa mamária. Para mulheres com diagnóstico de câncer de mama fora de nossa instituição, os procedimentos do estudo são ilustrados na figura 1. Após exames de triagem e inscrição, um DCE-MRI será realizado seguido de uma biópsia para obter dois núcleos para estudos de imuno-histoquímica e um núcleo para o GDSS-VPA. A biópsia será examinada pelo patologista para confirmar o diagnóstico e corada para marcadores de acetilação de histonas, proliferação e apoptose.

Para as mulheres que estão vindo para o HCI para uma biópsia de mama para uma massa suspeita maior que 1,5 cm por exame, mamografia, ultra-som, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, os procedimentos do estudo são ilustrados na figura 2. Uma DCE-MRI será feita em no mesmo dia antes da biópsia sob consentimentos de pesquisa de ressonância magnética existentes, se possível. O material de biópsia já é obtido para fins de pesquisa usando um consentimento de coleta de tecido. Um desses núcleos será colocado em nitrogênio líquido para armazenamento. Se nenhum câncer de mama for observado em outros núcleos, o núcleo congelado será usado pelo patologista clínico e a mulher não será elegível para o estudo. Se o diagnóstico de câncer for confirmado, a mulher será então consentida para este estudo. Se ela consentir, então o núcleo congelado pode ter uma seção tomada para confirmar a presença do tumor, e o restante será enviado para GDSS-VPA. Uma vez concluído o exame clínico das partes não congeladas da biópsia central, o estudo imuno-histoquímico será feito no tecido remanescente no bloco de parafina. Se o DCE-MRI não foi feito antes da biópsia, deve ser feito o mais rápido possível após a biópsia.

Uma vez que a biópsia e a DCE-MRI tenham sido obtidas, todas as mulheres receberão terapia de acordo com o cronograma a seguir.

Ácido valpróico 30 mg/kg/dia dividido BID começando na manhã do dia 1. Avaliaremos a toxicidade após 2,5 dias. Se houver efeitos colaterais de grau 2, continue com a mesma dose, reavaliando a cada três dias. Quando todos os efeitos colaterais forem de grau 1 ou menos, aumente a dose em 10 mg/kg/dia a cada três dias até um máximo de 50 mg/kg/dia. Se um efeito colateral de grau 3 for encontrado, segure o medicamento até que o efeito colateral seja resolvido e reinicie no nível de dose anterior pelo restante do tempo. A dose mais alta tolerada será mantida até o dia da cirurgia, que não será antes de 7 dias de terapia com ácido valpróico ou após 12 dias de terapia com ácido valpróico. Se for encontrada uma toxicidade limitante da dose, o paciente será removido do estudo. Consulte o apêndice 18.2 para o cronograma com base no dia da semana em que o tratamento é iniciado.

Nos dias 3 e 6, um nível de ácido valpróico e acetilação de histona PWBC serão medidos antes do aumento da dose. Esses laboratórios são usados ​​para desfechos secundários e, como tal, são opcionais para mulheres cujo transporte até aqui para obter sangue pode ser difícil.

Espera-se que a proporção de pacientes que apresentam toxicidade limitante da dose seja baixa. A toxicidade limitante da dose seria confusão de grau 4, encefalopatia de grau 3, disfunção cognitiva de grau 3, sonolência de grau 3, tontura de grau 3, tremor de grau 3 que não melhora com a terapia com betabloqueadores ou qualquer outro evento adverso não hematológico de grau 4. Uma taxa de 2% de toxicidade limitante de dose seria considerada aceitável, enquanto uma taxa de 15% de toxicidade limitante de dose seria considerada inaceitável. A regra de interrupção permitirá que no máximo um (1) paciente experimente uma toxicidade limitante de dose para cada oito (8) pacientes acumulados. O acúmulo de pacientes será interrompido por toxicidade excessiva se esse nível de toxicidade for excedido. Mais detalhes são fornecidos na seção 11.1. Com esta regra de parada, a probabilidade de parar o teste por toxicidade excessiva é 0,16 se a taxa real de DLT for 2%, e a probabilidade de parar o teste por toxicidade excessiva é 0,88 se a taxa real de DLT for 15%.

Entre o dia 7 e o dia 12, uma vez que o indivíduo tenha recebido a dose mais alta tolerada de tratamento com ácido valpróico por pelo menos dois dias, será realizada uma DCE-MRI seguida de excisão cirúrgica do tumor primário de acordo com o padrão de atendimento. Se a cirurgia for adiada para terapia neoadjuvante ou outros motivos não relacionados ao estudo, uma nova biópsia será realizada. A última dose de ácido valpróico será tomada na manhã da cirurgia ou biópsia. Após a cirurgia ou biópsia, haverá uma visita de fim de estudo com o sujeito para avaliar qualquer toxicidade persistente. Os dados sobre os indivíduos serão retirados das consultas clínicas por 6 meses após a cirurgia para avaliar as taxas de recaída.