Molekulární podpis kyseliny valproové u rakoviny prsu s funkčním zobrazením - pilotní (VAST)

Před léčbou potřebuje každá žena DCE-MRI a biopsii hmoty prsu. U žen, které měly diagnózu rakoviny prsu mimo naši instituci, jsou postupy studie znázorněny na obrázku 1. Po screeningových laboratořích a zařazení do studie bude provedena DCE-MRI následovaná biopsií k získání dvou jader pro studijní imunohistochemické studie a jednoho jádra pro GDSS-VPA. Biopsie bude vyšetřena patologem k potvrzení diagnózy a obarvena na markery acetylace histonů, proliferace a apoptózy.

U žen, které přicházejí do HCI kvůli biopsii prsu pro podezřelý útvar větší než 1,5 cm vyšetřením, mamografem, ultrazvukem, CT nebo MRI, jsou studijní postupy znázorněny na obrázku 2. DCE-MRI bude provedeno dne stejný den před biopsií podle stávajících výzkumných souhlasů MRI, pokud je to možné. Bioptický materiál se již získává pro výzkumné účely pomocí souhlasu s odběrem tkáně. Jedno z těchto jader bude uloženo v kapalném dusíku pro skladování. Pokud na jiných vzorcích není vidět rakovina prsu, pak zmrazené jádro použije klinický patolog a žena nebude způsobilá pro studii. Je-li diagnóza rakoviny potvrzena, žena pak dostane souhlas k této studii. Pokud bude souhlasit, může být zmrazenému jádru odebrán jeden řez k potvrzení přítomnosti nádoru a zbytek bude odeslán na GDSS-VPA. Jakmile je dokončeno klinické vyšetření nezmrazených částí biopsie jádra, bude na zbývající tkáni v parafínovém bloku provedena studijní imunohistochemie. Pokud DCE-MRI nebyla provedena před biopsií, měla by být provedena co nejdříve po biopsii.

Po získání biopsie a DCE-MRI budou všechny ženy léčeny podle následujícího schématu.

Kyselina valproová 30 mg/kg/den rozdělená BID od 1. dne ráno. Toxicitu posoudíme po 2,5 dnech. Pokud jsou přítomny nežádoucí účinky 2. stupně, pokračujte ve stejné dávce a přehodnocujte každé tři dny. Pokud jsou všechny nežádoucí účinky stupně 1 nebo nižší, zvyšte dávku o 10 mg/kg/den každé tři dny na maximum 50 mg/kg/den. Pokud se setkáte s vedlejším účinkem 3. stupně, podržte lék, dokud vedlejší účinek nevymizí, a po zbytek času znovu začněte s předchozí úrovní dávky. Nejvyšší tolerovaná dávka bude pokračovat až do dne operace, což nebude dříve než po 7 dnech léčby kyselinou valproovou nebo po 12 dnech léčby kyselinou valproovou. Pokud dojde k toxicitě omezující dávku, bude pacient ze studie vyřazen. Viz příloha 18.2 pro rozvrh založený na dni v týdnu, kdy je léčba zahájena.

V den 3 a 6 se před zvýšením dávky změří hladina kyseliny valproové a acetylace histonů PWBC. Tyto laboratoře se používají pro sekundární koncové body a jako takové jsou volitelné pro ženy, pro které může být doprava za účelem získání krve obtížná.

Očekává se, že podíl pacientů, kteří pociťují toxicitu omezující dávku, bude nízký. Toxicitou limitující dávku by byla zmatenost 4. stupně, encefalopatie 3. stupně, kognitivní dysfunkce 3. stupně, somnolence 3. stupně, závratě 3. stupně, třes 3. stupně, který se nezlepšuje léčbou betablokátory, nebo jakákoli jiná nehematologická nežádoucí příhoda 4. stupně. 2% míra toxicity omezující dávku by byla považována za přijatelnou, zatímco 15% míra toxicity omezující dávku by byla považována za nepřijatelnou. Pravidlo zastavení umožní maximálně jednomu (1) pacientovi zažít toxicitu omezující dávku na osm (8) nashromážděných pacientů. Přibývání pacientů bude zastaveno pro nadměrnou toxicitu, pokud je tato úroveň toxicity překročena. Více podrobností je uvedeno v části 11.1. S tímto pravidlem zastavení je pravděpodobnost zastavení studie pro nadměrnou toxicitu 0,16, pokud je skutečná míra DLT 2 %, a pravděpodobnost zastavení studie pro nadměrnou toxicitu je 0,88, pokud je skutečná míra DLT 15 %.

Mezi dnem 7 a dnem 12, jakmile byl subjekt na nejvyšší tolerované dávce léčby kyselinou valproovou po dobu alespoň dvou dnů, bude provedena DCE-MRI následovaná chirurgickou excizí primárního nádoru podle standardní péče. Pokud má být operace odložena z důvodu neoadjuvantní terapie nebo z jiných důvodů nesouvisejících se studií, bude provedena opakovaná biopsie. Poslední dávka kyseliny valproové bude podána ráno před operací nebo biopsií. Po chirurgickém zákroku nebo biopsii bude následovat jeden konec studijní návštěvy se subjektem za účelem posouzení jakékoli přetrvávající toxicity. Údaje o subjektech se pak převezmou z klinických schůzek po dobu 6 měsíců po operaci, aby se vyhodnotila míra relapsu.