Firma molecolare dell'acido valproico nel carcinoma mammario con valutazione dell'imaging funzionale: un progetto pilota (VAST)

Prima del trattamento ogni donna ha bisogno di una risonanza magnetica DCE e di una biopsia della massa mammaria. Per le donne che hanno avuto diagnosi di carcinoma mammario al di fuori del nostro istituto, le procedure dello studio sono illustrate nella figura 1. Dopo i laboratori di screening e l'arruolamento, verrà eseguito un DCE-MRI seguito da una biopsia per ottenere due core per studiare gli studi di immunoistochimica e un core per il GDSS-VPA. La biopsia sarà esaminata dal patologo per confermare la diagnosi e colorata per i marcatori di acetilazione, proliferazione e apoptosi dell'istone.

Per le donne che si rivolgono all'HCI per una biopsia mammaria per una massa sospetta superiore a 1,5 cm mediante esame, mammografia, ecografia, TC o risonanza magnetica, le procedure dello studio sono illustrate nella figura 2. lo stesso giorno prima della biopsia sotto la ricerca esistente MRI consensi, se possibile. Il materiale bioptico è già ottenuto per scopi di ricerca utilizzando un consenso alla raccolta dei tessuti. Uno di questi nuclei verrà posto in azoto liquido per la conservazione. Se non si riscontra alcun tumore al seno su altri nuclei, il nucleo congelato verrà utilizzato dal patologo clinico e la donna non sarà idonea per lo studio. Se la diagnosi di cancro è confermata, la donna sarà quindi acconsentita a questo processo. Se acconsente, al nucleo congelato può essere prelevata una sezione per confermare la presenza del tumore, e il resto verrà inviato per GDSS-VPA. Una volta completato l'esame clinico delle parti non congelate della biopsia centrale, verrà eseguito uno studio immunoistochimico sul tessuto rimanente nel blocco di paraffina. Se la DCE-MRI non è stata eseguita prima della biopsia, dovrebbe essere eseguita il prima possibile dopo la biopsia.

Una volta ottenuta la biopsia e la DCE-MRI, tutte le donne riceveranno la terapia secondo il seguente programma.

Acido valproico 30 mg/kg/giorno diviso BID a partire dalla mattina del giorno 1. Valuteremo la tossicità dopo 2,5 giorni. Se sono presenti effetti collaterali di grado 2, continuare alla stessa dose, rivalutando ogni tre giorni. Quando tutti gli effetti collaterali sono di grado 1 o inferiore, aumentare la dose di 10 mg/kg/giorno ogni tre giorni fino a un massimo di 50 mg/kg/giorno. Se si riscontra un effetto collaterale di grado 3, trattenere il medicinale fino a quando l'effetto collaterale non si risolve e ricominciare al livello di dose precedente per il resto del tempo. La dose più alta tollerata sarà continuata fino al giorno dell'intervento, che non sarà prima di 7 giorni di terapia con acido valproico o dopo 12 giorni di terapia con acido valproico. Se si riscontra una tossicità dose-limitante, il paziente verrà rimosso dallo studio. Vedere l'appendice 18.2 per il programma basato sul giorno della settimana in cui è iniziato il trattamento.

Il giorno 3 e 6, verrà prelevato un livello di acido valproico e l'acetilazione dell'istone PWBC prima dell'aumento della dose. Questi laboratori vengono utilizzati per endpoint secondari e come tali sono facoltativi per le donne per le quali il trasporto qui per ottenere il sangue può essere difficile.

Si prevede che la percentuale di pazienti che manifestano una tossicità dose-limitante sia bassa. La tossicità dose-limitante sarebbe confusione di grado 4, encefalopatia di grado 3, disfunzione cognitiva di grado 3, sonnolenza di grado 3, vertigini di grado 3, tremore di grado 3 che non migliora con la terapia con beta-bloccanti o qualsiasi altro evento avverso non ematologico di grado 4. Un tasso del 2% di tossicità dose-limitante sarebbe considerato accettabile, mentre un tasso del 15% di tossicità dose-limitante sarebbe considerato inaccettabile. La regola di interruzione consentirà a un massimo di un (1) paziente di sperimentare una tossicità dose-limitante ogni otto (8) pazienti accumulati. L'arruolamento dei pazienti verrà interrotto per eccessiva tossicità se questo livello di tossicità viene superato. Maggiori dettagli sono forniti nella sezione 11.1. Con questa regola di arresto, la probabilità di interrompere lo studio per eccessiva tossicità è 0,16 se il tasso reale di DLT è del 2% e la probabilità di interrompere lo studio per eccessiva tossicità è 0,88 se il tasso reale di DLT è del 15%.

Tra il giorno 7 e il giorno 12, una volta che il soggetto è stato trattato con la dose più alta tollerata di acido valproico per almeno due giorni, verrà eseguito un DCE-MRI seguito dall'escissione chirurgica del tumore primario secondo lo standard di cura. Se l'intervento chirurgico deve essere ritardato per terapia neoadiuvante o altri motivi non correlati allo studio, verrà eseguita una nuova biopsia. L'ultima dose di acido valproico verrà assunta la mattina dell'intervento chirurgico o della biopsia. Dopo l'intervento chirurgico o la biopsia, ci sarà una visita di fine studio con il soggetto per valutare eventuali tossicità persistenti. I dati sui soggetti verranno quindi prelevati dagli appuntamenti clinici per 6 mesi dopo l'intervento chirurgico per valutare i tassi di recidiva.