Sygnatura molekularna kwasu walproinowego w raku piersi z funkcjonalną oceną obrazową - pilotaż (VAST)

Przed leczeniem każda kobieta wymaga wykonania DCE-MRI oraz biopsji guza piersi. W przypadku kobiet, u których rozpoznano raka piersi poza naszą instytucją, procedury badawcze przedstawiono na rycinie 1. Po przeprowadzeniu badań przesiewowych w laboratoriach i rejestracji zostanie wykonany DCE-MRI, a następnie biopsja w celu uzyskania dwóch rdzeni do badań immunohistochemicznych i jednego rdzenia do GDSS-VPA. Biopsja zostanie zbadana przez patologa w celu potwierdzenia diagnozy i wybarwiona pod kątem markerów acetylacji, proliferacji i apoptozy histonów.

W przypadku kobiet zgłaszających się do HCI w celu wykonania biopsji piersi z powodu podejrzanej zmiany, która jest większa niż 1,5 cm w badaniu, mammografii, USG, tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym, procedury badawcze przedstawiono na rycinie 2. DCE-MRI zostanie wykonane w tego samego dnia przed biopsją w ramach istniejących zgód na badania MRI, jeśli to możliwe. Materiał biopsyjny jest już pozyskiwany do celów badawczych na podstawie zgody na pobranie tkanek. Jeden z tych rdzeni zostanie umieszczony w ciekłym azocie do przechowywania. Jeśli na innych rdzeniach nie widać raka piersi, zamrożony rdzeń zostanie użyty przez patologa klinicznego, a kobieta nie zostanie zakwalifikowana do badania. Jeśli diagnoza raka zostanie potwierdzona, kobieta zostanie dopuszczona do tego badania. Jeśli wyrazi zgodę, wówczas zamrożony rdzeń może zostać pobrany w celu potwierdzenia obecności guza, a pozostałe zostaną przesłane do GDSS-VPA. Po zakończeniu badania klinicznego niezamrożonych części biopsji gruboigłowej, na pozostałej tkance w bloczku parafinowym zostaną wykonane badania immunohistochemiczne. Jeśli DCE-MRI nie zostało wykonane przed biopsją, należy je wykonać jak najszybciej po biopsji.

Po uzyskaniu biopsji i DCE-MRI wszystkie kobiety otrzymają terapię zgodnie z poniższym harmonogramem.

Kwas walproinowy 30 mg/kg mc./dobę podzielony dwa razy na dobę, zaczynając rano od dnia 1. Toksyczność ocenimy po 2,5 dnia. Jeśli wystąpią działania niepożądane stopnia 2., kontynuuj stosowanie tej samej dawki, oceniając ponownie co trzy dni. Gdy wszystkie działania niepożądane są stopnia 1. lub mniejszego, należy zwiększyć dawkę o 10 mg/kg mc./dobę co trzy dni do maksymalnie 50 mg/kg mc./dobę. W przypadku wystąpienia działania niepożądanego stopnia 3 należy wstrzymać przyjmowanie leku do czasu ustąpienia działania niepożądanego i wznowić podawanie dawki na poprzednim poziomie przez pozostały czas. Największa tolerowana dawka będzie kontynuowana do dnia operacji, co nastąpi nie wcześniej niż po 7 dniach leczenia kwasem walproinowym lub po 12 dniach leczenia kwasem walproinowym. Jeśli wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, pacjent zostanie usunięty z badania. Patrz załącznik 18.2, aby zapoznać się z harmonogramem w zależności od dnia tygodnia, w którym rozpoczyna się leczenie.

W dniu 3 i 6, przed zwiększeniem dawki zostanie pobrany poziom kwasu walproinowego i acetylacja histonów PWBC. Te laboratoria są wykorzystywane do drugorzędowych punktów końcowych i jako takie są opcjonalne dla kobiet, dla których transport tutaj w celu uzyskania krwi może być trudny.

Oczekuje się, że odsetek pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę, będzie niski. Toksyczność ograniczająca dawkę to splątanie 4. stopnia, encefalopatia 3. stopnia, zaburzenia funkcji poznawczych 3. stopnia, senność 3. stopnia, zawroty głowy 3. stopnia, drżenie 3. stopnia, które nie poprawia się po leczeniu beta-blokerem lub jakiekolwiek inne niehematologiczne zdarzenie niepożądane 4. stopnia. Za dopuszczalne uznano by 2% wskaźnik toksyczności ograniczającej dawkę, podczas gdy 15% wskaźnik toksyczności ograniczającej dawkę uznano by za niedopuszczalny. Reguła zatrzymania pozwoli maksymalnie jednemu (1) pacjentowi doświadczyć toksyczności ograniczającej dawkę na ośmiu (8) zgromadzonych pacjentów. Naliczanie pacjentów zostanie zatrzymane z powodu nadmiernej toksyczności, jeśli ten poziom toksyczności zostanie przekroczony. Więcej szczegółów podano w punkcie 11.1. Przy tej regule zatrzymania prawdopodobieństwo przerwania próby z powodu nadmiernej toksyczności wynosi 0,16, jeśli rzeczywisty wskaźnik DLT wynosi 2%, a prawdopodobieństwo przerwania badania z powodu nadmiernej toksyczności wynosi 0,88, jeśli prawdziwy wskaźnik DLT wynosi 15%.

Pomiędzy dniem 7 a dniem 12, gdy osobnik był leczony najwyższą tolerowaną dawką kwasu walproinowego przez co najmniej dwa dni, zostanie przeprowadzone DCE-MRI, a następnie chirurgiczne wycięcie guza pierwotnego zgodnie ze standardem opieki. Jeśli operacja ma zostać opóźniona z powodu leczenia neoadjuwantowego lub z innych przyczyn niezwiązanych z badaniem, zostanie przeprowadzona ponowna biopsja. Ostatnią dawkę kwasu walproinowego należy przyjąć rano w dniu operacji lub biopsji. Po zabiegu chirurgicznym lub biopsji odbędzie się jedna wizyta końcowa badania, podczas której osoba badana będzie oceniana pod kątem utrzymującej się toksyczności. Dane dotyczące pacjentów zostaną następnie pobrane z wizyt klinicznych przez 6 miesięcy po operacji w celu oceny wskaźników nawrotów.