全反式维甲酸联合以紫杉醇和顺铂为基础的化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及以RAR-alfa和RAR-beta表达为反应生物标志物

背景 铂类化疗 (CT) 是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准治疗方法。 不幸的是，CT 的生存率和反应率 (RR) 很差。 人们对新的治疗策略很感兴趣。 其中一项新策略包括使用类视黄醇，例如 atRA。 细胞毒剂与类视黄醇的协同作用已在肺癌中得到证实。 在 INCan，我们的工作组开展了一项 II 期研究试验，其中包括 107 名晚期 NSCLC 患者。 他们被随机分配接受 atRA (20 mg/m2) 或安慰剂联合 80 mg/m2 顺铂和 175 mg/m2 紫杉醇。 结果显示 atRA 组的 RR 显着增加，达到 55.8% ( 95% CI; 46.6-64.9%) 与 25.4%（95% CI，21.3-29.5%； p = 0.001) 在接受安慰剂的患者中。 atRA 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.9 个月，而安慰剂组的 PFS 为 6.0 个月 (p = 0.008)。 组间 3-4 级副作用没有显着差异，除了高甘油三酯血症，它在 atRA 组中出现频率更高 (p = 0.05)。 免疫组织化学染色确定了所分析的 60 个肿瘤样本中的 6 个中的 RAR beta 2 表达；然而，所有样本都在邻近的正常组织中表达 RAR beta 2。

假设 接受方案联合一线 CT 加 45 mg/m2 atRA 的 NSCLC 患者对 CT 的 PFS 和 RR 更高，毒理学特征可接受。

目标

1. 在接受基于顺铂和紫杉醇的 CT 联合 45 mg/m2 每日剂量的 atRA 且具有可接受的毒理学特征的晚期 NSCLC 患者中，获得更大的 CT 和 PFS RR。
2. 评估 RAR beta 和 RAR alfa 表达作为反应生物标志物的益处。

方法 将纳入 330 名晚期 NSCLC 患者，每 21 天接受紫杉醇 175 mg/m2 和顺铂 80 mg/m2 (PC)，共 6 个周期。 患者将在治疗前 1 周随机接受 ATRA 45 mg2/天或安慰剂，直至完成六个周期。 将在两个 CT 周期之前和之后进行影像学研究以评估反应。 RAR β 和 RAR α 表达将通过免疫组织化学在肺肿瘤组织和邻近肺组织中进行分析。

人口和样本

根据协议的纳入和排除标准，将招募患者的机构将是国家癌症研究所 (INCan) 和国家呼吸系统疾病研究所 (INER)：

纳入标准：晚期 NSCLC（根据肿瘤淋巴结转移 [TNM] 分类为 III B 或 IV 期）患者，每 3 周接受 175 mg/m2 紫杉醇和基于顺铂的姑息治疗，共 4 个周期； Karnofsky 评分≥70%、东部肿瘤协作组 (ECOG) ≤2、肝细胞学和血细胞学检查在正常范围内、肌酐净化率 >75 ml/min 的一般状况，谁同意参加研究，谁签署知情同意书。

排除标准：患有另一种癌症的合并症拒绝进入方案的患者；由于实验室检查改变而需要减少化疗剂量的患者；一般健康状况不佳的患者；缺乏组织学诊断，且既往接受过化疗。

统计分析 为了便于描述，连续变量将表示为算术平均值、中位数和标准差（SD），变量类别表示为比例和95%置信区间（95% CI）。 根据Kolmogorov-Smirnov检验确定的数据分布（分别为正态分布和非正态分布），通过Student t检验或Mann-Whitney U检验进行推理比较，例如比较两组之间的年龄均值. 将采用 X2 检验或 Fisher 精确检验来评估分类变量之间的显着性，例如 ECOG 高于或低于 80 的两组（atRA 与安慰剂）、IIIB 与 IV 期、吸烟史、RAR 表达、和回应。 统计显着性将通过双尾检验确定为 p 值 (p <0.05)。 PFS 和 GS 时间将分别从化疗开始之日到死亡之日确定，并将通过 Kaplan-Meier 检验进行分析。 组间比较将使用对数秩检验进行。 所有变量都是生存曲线的二分法分析。 将通过 Cox 比例多变量回归分析对潜在混杂因素进行调整。 SPSS 15 版（SPSS, Inc., Chicago, IL, USA）软件包将用于数据分析。