Efecto del ácido retinoico todo trans con quimioterapia a base de paclitaxel y cisplatino como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y expresión de RAR-alfa y RAR-beta como biomarcador de respuesta

ANTECEDENTES La quimioterapia basada en platino (QT) es el tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. Desafortunadamente, la tasa de supervivencia y respuesta (RR) a la TC es pobre. Existe un gran interés en nuevas estrategias de tratamiento. Una de estas nuevas estrategias incluye el uso de retinoides como atRA. El efecto sinérgico de los agentes citotóxicos con los retinoides se ha demostrado en el cáncer de pulmón. En el INCan, nuestro grupo de trabajo realizó un estudio de fase II que incluyó a 107 pacientes con CPNM avanzado. Fueron aleatorizados para recibir atRA (20 mg/m2) o placebo combinado con 80 mg/m2 de cisplatino y 175 mg/m2 de paclitaxel. Los resultados mostraron un aumento significativo en el RR del grupo ARat, alcanzando el 55,8% (IC 95%; 46,6-64,9%) en comparación con el 25,4 % (IC del 95 %, 21,3-29,5 %; p = 0,001) en pacientes que recibieron placebo. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) en el grupo de atRA fue de 8,9 meses, mientras que para los del placebo, la PFS fue de 6,0 meses (p = 0,008). No hubo diferencias significativas en los efectos secundarios de grado 3-4 entre los grupos, a excepción de la hipertriglucemia, que se presentó con mayor frecuencia en el grupo ARat (p = 0,05). Las tinciones inmunohistoquímicas determinan la expresión de RAR beta 2 en 6 de las 60 muestras tumorales analizadas; sin embargo, todas las muestras expresaron RAR beta 2 en tejido normal adyacente.

HIPÓTESIS Los pacientes con CPNM que reciban el esquema combinado con TC de primera línea más 45 mg/m2 de atRA tendrán una mayor SLP y RR a TC con un perfil toxicológico aceptable.

OBJETIVOS

1. Obtener un mayor RR para CT y PFS en pacientes con NSCLC avanzado que reciben CT a base de cisplatino y paclitaxel combinados con una dosis diaria de 45 mg/m2 de atRA con un perfil toxicológico aceptable.
2. Evaluar el beneficio de la expresión de RAR beta y RAR alfa como biomarcador de respuesta.

MÉTODOS Se incluirán 330 pacientes con CPNM avanzado para recibir Paclitaxel 175 mg/m2 y Cisplatino 80 mg/m2 (PC) cada 21 días durante 6 ciclos. Los pacientes serán aleatorizados para recibir ATRA 45 mg2/día o placebo 1 semana antes del tratamiento hasta completar seis ciclos. Se realizarán estudios de imagen antes y después de dos ciclos de TC para evaluar la respuesta. La expresión de RAR beta y RAR alfa se analizará mediante inmunohistoquímica en tejido tumoral pulmonar y en el tejido pulmonar adyacente.

POBLACIÓN Y MUESTRA

Las instituciones que reclutarán pacientes serán el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) y el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión del protocolo:

Criterios de inclusión: Pacientes con NSCLC avanzado (estadios III B o IV según la clasificación Tumor node metástasis [TNM]) que reciben paclitaxel 175 mg/m2 y terapia paliativa a base de cisplatino cada 3 semanas durante 4 ciclos; estado general con puntaje de Karnofsky ≥ 70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, citología hepática y hemática dentro de rangos normales y purificación de creatinina > 75 ml por min, que aceptaron participar en el estudio y firmaron la carta de consentimiento informado.

Criterios de exclusión: Pacientes con comorbilidad con otro tipo de cáncer que se nieguen a ingresar al protocolo; pacientes que requieren reducción de la dosis de quimioterapia por alteraciones en sus exámenes de laboratorio; pacientes con mal estado general de salud; ausencia de diagnóstico histológico, y tratamiento previo con quimioterapia.

Análisis estadístico Con fines de descripción, las variables continuas se expresarán como medias aritméticas, medianas y desviaciones estándar (DE), las categorías de variables como proporciones e intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %). Las comparaciones inferenciales se realizarán mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney según la distribución de datos (normal y no normal, respectivamente) determinada por la prueba de Kolmogorov-Smirnov, por ejemplo, comparación de medias de edad entre ambos grupos. . Se empleará la prueba X2 o la prueba exacta de Fisher para evaluar la significancia entre variables categóricas, por ejemplo, ambos grupos (atRA vs. placebo) de ECOG superior o inferior a 80, estadio IIIB vs. IV, antecedentes de tabaquismo, expresión de RAR, y respuesta La significación estadística se determinará como un valor de p (p <0,05) con una prueba de dos colas. Los tiempos de PFS y GS se determinarán desde el día de inicio de la quimioterapia hasta la fecha de la muerte, respectivamente, y se analizarán mediante la prueba de Kaplan-Meier. Las comparaciones entre grupos se realizarán con la prueba de rango logarítmico. Todas las variables fueron análisis dicotomizados de las curvas de supervivencia. El ajuste por posibles factores de confusión se realizará mediante análisis de regresión multivariable de proporciones de Cox. Para el análisis de datos se utilizará el paquete de software SPSS versión 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.).