Effect van all-trans-retinoïnezuur met chemotherapie op basis van paclitaxel en cisplatine als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker en expressie van RAR-alfa en RAR-beta als responsbiomarker

ACHTERGROND Op platina gebaseerde chemotherapie (CT) is de standaardbehandeling voor gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Helaas is het overlevings- en responspercentage (RR) op CT slecht. Er is grote belangstelling voor nieuwe behandelstrategieën. Een van deze nieuwe strategieën is het gebruik van retinoïden zoals atRA. Het synergetische effect van cytotoxische middelen met retinoïden is aangetoond bij longkanker. Bij de INCan voerde onze werkgroep een fase II-onderzoek uit met 107 patiënten met gevorderde NSCLC. Ze werden gerandomiseerd om atRA (20 mg/m2) of placebo gecombineerd met 80 mg/m2 cisplatine en 175 mg/m2 paclitaxel te krijgen. De resultaten toonden een significante toename van de RR van de atRA-groep, tot 55,8% (95% BI; 46,6-64,9%) vergeleken met 25,4% (95% BI, 21,3-29,5%; p = 0,001) bij patiënten die placebo kregen. De mediane progressievrije overleving (PFS) in de atRA-groep was 8,9 maanden, terwijl voor die van placebo de PFS 6,0 maanden was (p = 0,008). Er waren geen significante verschillen in de graad 3-4 bijwerkingen tussen de groepen, behalve hypertriglycemie, die vaker voorkwam in de atRA-groep (p = 0,05). Immunohistochemische kleuringen bepalen de RAR beta 2-expressie in 6 van de 60 geanalyseerde tumormonsters; alle monsters brachten echter RAR beta 2 tot expressie in aangrenzend normaal weefsel.

HYPOTHESE Patiënten met NSCLC die het schema in combinatie met eerstelijns CT plus 45 mg/m2 atRA krijgen, zullen een grotere PFS en RR ten opzichte van CT hebben met een acceptabel toxicologisch profiel.

DOELSTELLINGEN

1. Verkrijg een hogere RR voor CT en PFS bij patiënten met gevorderd NSCLC die cisplatine- en paclitaxel-gebaseerde CT krijgen in combinatie met een dagelijkse dosis van 45 mg/m2 atRA met een acceptabel toxicologisch profiel.
2. Evalueer het voordeel van RAR beta- en RAR alfa-expressie als responsbiomarker.

METHODEN Driehonderddertig patiënten met gevorderde NSCLC zullen worden geïncludeerd om elke 21 dagen gedurende 6 cycli Paclitaxel 175 mg/m2 en Cisplatine 80 mg/m2 (PC) te krijgen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om ATRA 45 mg2/dag of placebo te krijgen 1 week voor de behandeling totdat zes cycli zijn voltooid. Voor en na twee CT-cycli zullen beeldvormingsonderzoeken worden uitgevoerd om de respons te beoordelen. De expressie van RAR beta en RAR alfa zal worden geanalyseerd door middel van immunohistochemie in longtumorweefsel en in het aangrenzende longweefsel.

BEVOLKING EN MONSTER

De instellingen die patiënten zullen rekruteren, zijn het National Institute of Cancerology (INCan) en het National Institute of Respiratory Diseases (INER) volgens de opname- en uitsluitingscriteria van het protocol:

Inclusiecriteria: Patiënten met gevorderde NSCLC (stadium III B of IV volgens de Tumor node metastase [TNM] classificatie) die elke 3 weken gedurende 4 cycli paclitaxel 175 mg/m2 en op cisplatine gebaseerde palliatieve therapie krijgen; algemene status met een Karnofsky-score van ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, hepatische en hematische cytologietests binnen normaal bereik en creatininezuivering >75 ml per min, die deelnamen aan het onderzoek accepteerden en die tekenden de brief van geïnformeerde toestemming.

Exclusiecriteria: Patiënten met comorbiditeit met een ander type kanker die weigeren deel te nemen aan het protocol; patiënten die een verlaging van de dosis chemotherapie nodig hebben vanwege veranderingen in hun laboratoriumonderzoeken; patiënten met een slechte algemene gezondheidstoestand; afwezigheid van histologische diagnose en eerdere behandeling met chemotherapie.

Statistische analyse Met het oog op de beschrijving zullen de continue variabelen worden uitgedrukt als rekenkundige gemiddelden, medianen en standaarddeviaties (SD's), de categorieën van variabelen als proporties en 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI's). Inferentiële vergelijkingen zullen worden uitgevoerd door middel van de Student t-test of de Mann-Whitney U-test volgens de gegevensverdeling (respectievelijk normaal en niet-normaal) bepaald door de Kolmogorov-Smirnov-test, bijvoorbeeld vergelijking van leeftijdsgemiddelden tussen beide groepen . De X2-test of de Fisher exact-test zal worden gebruikt om de significantie tussen categorische variabelen te evalueren, bijvoorbeeld beide groepen (atRA vs. placebo) van ECOG hoger of lager dan 80, stadium IIIB vs. IV, voorgeschiedenis van roken, RAR-expressie, en reactie. Statistische significantie wordt bepaald als een p-waarde (p <0,05) met een tweezijdige toets. PFS- en GS-tijden worden respectievelijk bepaald vanaf de dag van aanvang van de chemotherapie tot de datum van overlijden en worden geanalyseerd met de Kaplan-Meier-test. Vergelijkingen tussen groepen zullen worden uitgevoerd met de log-rank test. Alle variabelen waren gedichotomiseerde analyses van de overlevingscurven. Aanpassing voor potentiële confounders zal worden uitgevoerd door middel van Cox proportie multivariate regressieanalyse. Het softwarepakket SPSS versie 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, VS) zal worden gebruikt voor gegevensanalyse.