Efeito do ácido all-trans retinóico com quimioterapia baseada em paclitaxel e cisplatina como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas e expressão de RAR-alfa e RAR-beta como biomarcador de resposta

ANTECEDENTES A quimioterapia à base de platina (CT) é o tratamento padrão para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado. Infelizmente, a sobrevida e a taxa de resposta (RR) à TC são baixas. Há grande interesse em novas estratégias de tratamento. Uma dessas novas estratégias inclui o uso de retinóides como o atRA. O efeito sinérgico de agentes citotóxicos com retinóides foi demonstrado no câncer de pulmão. No INCan, nosso grupo de trabalho realizou um estudo de fase II que incluiu 107 pacientes com NSCLC avançado. Eles foram randomizados para receber atRA (20 mg/m2) ou placebo combinado com 80 mg/m2 de cisplatina e 175 mg/m2 de paclitaxel. Os resultados mostraram um aumento significativo no RR do grupo atRA, chegando a 55,8% (IC 95%; 46,6-64,9%) em comparação com 25,4% (95% CI, 21,3-29,5%; p = 0,001) em pacientes que receberam placebo. A sobrevida mediana livre de progressão (PFS) no grupo atRA foi de 8,9 meses, enquanto para os do placebo, a PFS foi de 6,0 meses (p = 0,008). Não houve diferenças significativas nos efeitos colaterais de grau 3-4 entre os grupos, exceto para hipertriglicemia, que apresentou maior frequência no grupo atRA (p = 0,05). Colorações imuno-histoquímicas determinam a expressão de RAR beta 2 em 6 das 60 amostras tumorais analisadas; no entanto, todas as amostras expressavam RAR beta 2 em tecido normal adjacente.

HIPÓTESE Pacientes com NSCLC que recebem o esquema combinado com TC de primeira linha mais 45 mg/m2 de atRA terão maior PFS e RR para TC com um perfil toxicológico aceitável.

OBJETIVOS

1. Obtenha um maior RR para CT e PFS em pacientes com NSCLC avançado que recebem CT baseado em cisplatina e paclitaxel combinado com uma dose diária de 45 mg/m2 de atRA com um perfil toxicológico aceitável.
2. Avaliar o benefício da expressão de RAR beta e RAR alfa como um biomarcador de resposta.

MÉTODOS Trezentos e trinta pacientes com NSCLC avançado serão incluídos para receber Paclitaxel 175 mg/m2 e Cisplatina 80 mg/m2 (PC) a cada 21 dias por 6 ciclos. Os pacientes serão randomizados para receber ATRA 45 mg2/dia ou placebo 1 semana antes do tratamento até completar seis ciclos. Estudos de imagem serão realizados antes e depois de dois ciclos de TC para avaliar a resposta. A expressão de RAR beta e RAR alfa será analisada por imuno-histoquímica no tecido tumoral pulmonar e no tecido pulmonar adjacente.

POPULAÇÃO E AMOSTRA

As instituições que irão recrutar pacientes serão o Instituto Nacional de Cancerologia (INCan) e o Instituto Nacional de Doenças Respiratórias (INER) de acordo com os critérios de inclusão e exclusão do protocolo:

Critérios de inclusão: Pacientes com NSCLC avançado (estágios III B ou IV de acordo com a classificação Tumor node metastasis [TNM]) que recebem paclitaxel 175 mg/m2 e terapia paliativa baseada em cisplatina a cada 3 semanas durante 4 ciclos; estado geral com escore de Karnofsky ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, citologia hepática e hemática dentro da normalidade e purificação de creatinina >75 ml por minuto, que aceitaram participar do estudo e assinaram a carta de consentimento informado.

Critérios de exclusão: Pacientes com comorbidade com outro tipo de câncer que se recusam a entrar no protocolo; pacientes que necessitam de redução da dose de quimioterapia devido a alterações nos exames laboratoriais; pacientes com mau estado geral de saúde; ausência de diagnóstico histológico e tratamento prévio com quimioterapia.

Análise estatística Para fins de descrição, as variáveis ​​contínuas serão expressas como médias aritméticas, medianas e desvios padrão (DPs), as categorias de variáveis ​​como proporções e intervalos de confiança de 95% (IC 95%). As comparações inferenciais serão realizadas por meio do teste t de Student ou do teste Mann-Whitney U de acordo com a distribuição dos dados (normal e não normal, respectivamente) determinada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov, por exemplo, comparação de médias de idade entre os dois grupos . O teste X2 ou o teste exato de Fisher será empregado para avaliar a significância entre variáveis ​​categóricas, por exemplo, ambos os grupos (atRA vs. placebo) de ECOG maior ou menor que 80, estágio IIIB vs. IV, história de tabagismo, expressão de RAR, e resposta. A significância estatística será determinada como um valor p (p <0,05) com um teste bicaudal. Os tempos de PFS e GS serão determinados desde o dia do início da quimioterapia até a data do óbito, respectivamente, e serão analisados ​​pelo teste de Kaplan-Meier. As comparações entre os grupos serão realizadas com o teste de log-rank. Todas as variáveis ​​foram análises dicotomizadas das curvas de sobrevivência. O ajuste para potenciais fatores de confusão será realizado por meio de análise de regressão multivariada da proporção de Cox. O pacote de software SPSS versão 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA) será usado para análise de dados.