Wpływ kwasu all-trans-retinowego na chemioterapię opartą na paklitakselu i cisplatynie jako leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca oraz ekspresja RAR-alfa i RAR-beta jako biomarker odpowiedzi

WPROWADZENIE Chemioterapia oparta na platynie (CT) jest standardową terapią zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Niestety, wskaźnik przeżycia i odpowiedzi (RR) na CT jest niski. Istnieje duże zainteresowanie nowymi strategiami leczenia. Jedną z tych nowych strategii jest stosowanie retinoidów, takich jak atRA. Synergiczne działanie leków cytotoksycznych z retinoidami wykazano w raku płuca. W INCan nasza grupa robocza przeprowadziła badanie fazy II, które obejmowało 107 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących atRA (20 mg/m2 pc.) lub placebo w połączeniu z cisplatyną w dawce 80 mg/m2 pc. i paklitakselem w dawce 175 mg/m2 pc. Wyniki wykazały istotny wzrost RR w grupie atRA, sięgający 55,8% (95% CI; 46,6-64,9%) w porównaniu z 25,4% (95% CI, 21,3-29,5%; p = 0,001) u pacjentów otrzymujących placebo. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w grupie atRA wyniosła 8,9 miesiąca, podczas gdy w grupie placebo PFS wyniósł 6,0 miesięcy (p = 0,008). Nie było istotnych różnic w zakresie działań niepożądanych stopnia 3-4 między grupami, z wyjątkiem hipertrójglikemii, która występowała z większą częstością w grupie atRA (p = 0,05). Barwienia immunohistochemiczne określają ekspresję RAR beta 2 w 6 z 60 analizowanych próbek guza; jednakże wszystkie próbki wyrażały RAR beta 2 w sąsiadującej normalnej tkance.

HIPOTEZA Chorzy na NSCLC, którzy otrzymują schemat w połączeniu z CT pierwszej linii plus 45 mg/m2 atRA, będą mieli większy PFS i RR do CT przy akceptowalnym profilu toksykologicznym.

CELE

1. Uzyskanie większego RR w stosunku do CT i PFS u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymują CT z cisplatyną i paklitakselem w połączeniu z dawką atRA 45 mg/m2 pc. na dobę, z akceptowalnym profilem toksykologicznym.
2. Oceń korzyści płynące z ekspresji RAR beta i RAR alfa jako biomarkera odpowiedzi.

METODY Trzysta trzydziestu pacjentów z zaawansowanym NSCLC zostanie włączonych do grupy otrzymującej paklitaksel 175 mg/m2 i cisplatynę 80 mg/m2 (PC) co 21 dni przez 6 cykli. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących ATRA 45 mg2/dobę lub placebo 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia, aż do ukończenia sześciu cykli. Badania obrazowe zostaną przeprowadzone przed i po dwóch cyklach tomografii komputerowej w celu oceny odpowiedzi. Ekspresja RAR beta i RAR alfa będzie analizowana metodą immunohistochemiczną w tkance nowotworowej płuc iw przylegającej tkance płucnej.

POPULACJA I PRÓBA

Instytucjami, które będą rekrutować pacjentów, będą Narodowy Instytut Onkologii (INCan) oraz Narodowy Instytut Chorób Układu Oddechowego (INER) zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia zawartymi w protokole:

Kryteria włączenia: Pacjenci z zaawansowanym NSCLC (stadium III B lub IV według klasyfikacji przerzutów do węzła guza [TNM]), którzy otrzymują terapię paliatywną paklitakselem w dawce 175 mg/m2 i cisplatyną co 3 tygodnie przez 4 cykle; stan ogólny z wynikiem Karnofsky'ego ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, cytologia wątroby i krwi w normie oraz oczyszczanie kreatyniny >75 ml/min, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu i podpisali list świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia: pacjenci ze współistniejącymi chorobami nowotworowymi, którzy odmawiają włączenia do protokołu; pacjenci wymagający zmniejszenia dawki chemioterapii z powodu zmian w wynikach badań laboratoryjnych; pacjenci ze złym ogólnym stanem zdrowia; brak rozpoznania histologicznego i wcześniejsze leczenie chemioterapią.

Analiza statystyczna Dla celów opisu zmienne ciągłe zostaną wyrażone jako średnie arytmetyczne, mediany i odchylenia standardowe (SD), kategorie zmiennych jako proporcje i 95% przedziały ufności (95% CI). Porównania inferencyjne zostaną przeprowadzone za pomocą testu t Studenta lub testu U Manna-Whitneya zgodnie z rozkładem danych (odpowiednio normalnym i nienormalnym) określonym testem Kołmogorowa-Smirnowa, np. porównanie średnich wieku między obiema grupami . Test X2 lub dokładny test Fishera zostaną zastosowane do oceny istotności wśród zmiennych kategorycznych, na przykład obu grup (atRA vs. placebo) z ECOG wyższym lub niższym niż 80, stadium IIIB vs. IV, historia palenia tytoniu, ekspresja RAR, i odpowiedź. Istotność statystyczna zostanie określona jako wartość p (p <0,05) za pomocą testu dwustronnego. Czasy PFS i GS zostaną określone odpowiednio od dnia rozpoczęcia chemioterapii do daty śmierci i zostaną przeanalizowane za pomocą testu Kaplana-Meiera. Porównania między grupami zostaną przeprowadzone za pomocą testu log-rank. Wszystkie zmienne były analizami dychotomicznymi krzywych przeżycia. Korekta pod kątem potencjalnych czynników zakłócających zostanie przeprowadzona za pomocą analizy regresji wielowymiarowej proporcji Coxa. Do analizy danych zostanie użyty pakiet oprogramowania SPSS w wersji 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).