Effet de l'acide rétinoïque tout-trans avec une chimiothérapie à base de paclitaxel et de cisplatine comme traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé et expression de RAR-alfa et RAR-bêta comme biomarqueur de réponse

CONTEXTE La chimiothérapie à base de platine (CT) est le traitement standard du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé. Malheureusement, le taux de survie et de réponse (RR) à CT est faible. Il y a un grand intérêt pour les nouvelles stratégies de traitement. L'une de ces nouvelles stratégies comprend l'utilisation de rétinoïdes tels que l'atRA. L'effet synergique des agents cytotoxiques avec les rétinoïdes a été démontré dans le cancer du poumon. A l'INCan, notre groupe de travail a réalisé une étude de phase II qui a inclus 107 patients atteints de NSCLC avancé. Ils ont été randomisés pour recevoir de l'atRA (20 mg/m2) ou un placebo combiné avec 80 mg/m2 de cisplatine et 175 mg/m2 de paclitaxel. Les résultats ont montré une augmentation significative du RR du groupe atRA, atteignant 55,8 % (IC à 95 % ; 46,6-64,9 %) contre 25,4 % (IC à 95 %, 21,3-29,5 % ; p = 0,001) chez les patients ayant reçu un placebo. La survie médiane sans progression (PFS) dans le groupe atRA était de 8,9 mois, tandis que pour ceux du groupe placebo, la PFS était de 6,0 mois (p = 0,008). Il n'y avait pas de différences significatives dans les effets secondaires de grade 3-4 entre les groupes, à l'exception de l'hypertriglycémie, qui présentait une fréquence plus élevée dans le groupe atRA (p = 0,05). Les colorations immunohistochimiques déterminent l'expression de RAR bêta 2 dans 6 des 60 échantillons de tumeur analysés ; cependant, tous les échantillons exprimaient RAR bêta 2 dans les tissus normaux adjacents.

HYPOTHÈSE Les patients atteints de NSCLC qui reçoivent le schéma combiné avec CT de première intention plus 45 mg/m2 d'atRA auront une SSP et une RR au CT plus élevées avec un profil toxicologique acceptable.

OBJECTIFS

1. Obtenir un RR plus élevé pour la CT et la SSP chez les patients atteints de CPNPC avancé qui reçoivent une CT à base de cisplatine et de paclitaxel associée à une dose quotidienne de 45 mg/m2 d'atRA avec un profil toxicologique acceptable.
2. Évaluer le bénéfice de l'expression de RAR bêta et RAR alpha en tant que biomarqueur de réponse.

MÉTHODES Trois cent trente patients atteints de NSCLC avancé seront inclus pour recevoir Paclitaxel 175 mg/m2 et Cisplatine 80 mg/m2 (PC) tous les 21 jours pendant 6 cycles. Les patients seront randomisés pour recevoir de l'ATRA 45 mg2/jour ou un placebo 1 semaine avant le traitement jusqu'à la fin de six cycles. Des études d'imagerie seront réalisées avant et après deux cycles de tomodensitométrie pour évaluer la réponse. L'expression de RAR bêta et RAR alpha sera analysée par immunohistochimie dans le tissu tumoral pulmonaire et dans le tissu pulmonaire adjacent.

POPULATON ET ÉCHANTILLON

Les établissements qui recruteront les patients seront l'Institut National de Cancérologie (INCan) et l'Institut National des Maladies Respiratoires (INER) selon les critères d'inclusion et d'exclusion du protocole :

Critères d'inclusion : Patients atteints d'un CBNPC avancé (stade III B ou IV selon la classification TNM [Tumor node metastasis]) recevant du paclitaxel 175 mg/m2 et un traitement palliatif à base de cisplatine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ; état général avec un score de Karnofsky ≥ 70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, des tests de cytologie hépatique et hématique dans les limites normales et une purification de la créatinine > 75 ml par minute, qui a accepté de participer à l'étude et qui a signé la lettre de consentement éclairé.

Critères d'exclusion : Patients en comorbidité avec un autre type de cancer qui refusent d'entrer dans le protocole ; les patients qui nécessitent une réduction de la dose de chimiothérapie en raison de modifications de leurs examens de laboratoire ; patients ayant un mauvais état de santé général; absence de diagnostic histologique et traitement antérieur par chimiothérapie.

Analyse statistique Aux fins de description, les variables continues seront exprimées en moyennes arithmétiques, médianes et écarts-types (ET), les catégories de variables en proportions et intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %). Les comparaisons inférentielles seront effectuées au moyen du test t de Student ou du test U de Mann-Whitney selon la distribution des données (normale et non normale, respectivement) déterminée par le test de Kolmogorov-Smirnov, par exemple, comparaison des moyennes d'âge entre les deux groupes . Le test X2 ou le test exact de Fisher seront utilisés pour évaluer la signification parmi les variables catégorielles, par exemple, les deux groupes (atRA vs placebo) d'ECOG supérieur ou inférieur à 80, stade IIIB vs IV, antécédents de tabagisme, expression RAR, et réponse. La signification statistique sera déterminée comme une valeur p (p <0,05) avec un test bilatéral. Les temps de SSP et de GS seront déterminés à partir du jour du début de la chimiothérapie jusqu'à la date du décès, respectivement, et seront analysés par le test de Kaplan-Meier. Les comparaisons entre les groupes seront effectuées avec le test du log-rank. Toutes les variables ont été des analyses dichotomiques des courbes de survie. L'ajustement des facteurs de confusion potentiels sera effectué au moyen d'une analyse de régression multivariée de la proportion de Cox. Le progiciel SPSS version 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) sera utilisé pour l'analyse des données.