Effetto dell'acido all-trans retinoico con chemioterapia basata su paclitaxel e cisplatino come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ed espressione di RAR-alfa e RAR-beta come biomarcatore di risposta

BACKGROUND La chemioterapia a base di platino (CT) è il trattamento standard per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC). Sfortunatamente, il tasso di sopravvivenza e risposta (RR) alla TC è scarso. C'è un grande interesse per nuove strategie di trattamento. Una di queste nuove strategie include l'uso di retinoidi come l'atRA. L'effetto sinergico degli agenti citotossici con i retinoidi è stato dimostrato nel cancro del polmone. All'INCan, il nostro gruppo di lavoro ha condotto uno studio di fase II che ha incluso 107 pazienti con NSCLC avanzato. Sono stati randomizzati a ricevere atRA (20 mg/m2) o placebo in combinazione con 80 mg/m2 di cisplatino e 175 mg/m2 di paclitaxel. I risultati hanno mostrato un aumento significativo del RR del gruppo atRA, raggiungendo il 55,8% (95% CI; 46,6-64,9%) rispetto al 25,4% (95% CI, 21,3-29,5%; p = 0,001) nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) nel gruppo atRA era di 8,9 mesi, mentre per quelli del placebo, la PFS era di 6,0 mesi (p = 0,008). Non ci sono state differenze significative negli effetti collaterali di grado 3-4 tra i gruppi, ad eccezione dell'ipertriglicemia, che si è presentata con maggiore frequenza nel gruppo atRA (p = 0,05). Le colorazioni immunoistochimiche determinano l'espressione di RAR beta 2 in 6 dei 60 campioni tumorali analizzati; tuttavia, tutti i campioni esprimevano RAR beta 2 nel tessuto normale adiacente.

IPOTESI I pazienti con NSCLC che ricevono lo schema combinato con CT di prima linea più 45 mg/m2 di atRA avranno una maggiore PFS e RR rispetto a CT con un profilo tossicologico accettabile.

OBIETTIVI

1. Ottenere un maggiore RR a CT e PFS nei pazienti con NSCLC avanzato che ricevono CT a base di cisplatino e paclitaxel in combinazione con una dose giornaliera di 45 mg/m2 di atRA con un profilo tossicologico accettabile.
2. Valutare il vantaggio dell'espressione di RAR beta e RAR alfa come biomarcatore di risposta.

METODI Saranno inclusi trecentotrenta pazienti con NSCLC avanzato per ricevere Paclitaxel 175 mg/m2 e Cisplatino 80 mg/m2 (PC) ogni 21 giorni per 6 cicli. I pazienti saranno randomizzati a ricevere ATRA 45 mg2/giorno o placebo 1 settimana prima del trattamento fino al completamento di sei cicli. Verranno eseguiti studi di imaging prima e dopo due cicli di TC per valutare la risposta. L'espressione di RAR beta e RAR alfa sarà analizzata mediante immunoistochimica nel tessuto tumorale polmonare e nel tessuto polmonare adiacente.

POPOLAZIONE E CAMPIONE

Le istituzioni che recluteranno i pazienti saranno l'Istituto Nazionale di Cancerologia (INCan) e l'Istituto Nazionale di Malattie Respiratorie (INER) secondo i criteri di inclusione ed esclusione del protocollo:

Criteri di inclusione: pazienti con NSCLC avanzato (stadio III B o IV secondo la classificazione delle metastasi linfonodali tumorali [TNM]) che ricevono paclitaxel 175 mg/m2 e terapia palliativa a base di cisplatino ogni 3 settimane per 4 cicli; stato generale con un punteggio di Karnofsky ≥70%, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, test citologici epatici ed ematici entro i limiti normali e purificazione della creatinina >75 ml al minuto, che hanno accettato di partecipare allo studio e che hanno firmato la lettera di consenso informato.

Criteri di esclusione: Pazienti con comorbidità con un altro tipo di cancro che rifiutano di entrare nel protocollo; pazienti che richiedono una riduzione della dose di chemioterapia a causa di alterazioni nei loro esami di laboratorio; pazienti con un cattivo stato di salute generale; assenza di diagnosi istologica e precedente trattamento con chemioterapia.

Analisi statistica Ai fini della descrizione, le variabili continue saranno espresse come medie aritmetiche, mediane e deviazioni standard (DS), le categorie di variabili come proporzioni e intervalli di confidenza al 95% (IC 95%). I confronti inferenziali saranno condotti mediante il test t di Student o il test U di Mann-Whitney secondo la distribuzione dei dati (normale e non normale, rispettivamente) determinata dal test di Kolmogorov-Smirnov, ad esempio il confronto delle medie di età tra i due gruppi . Il test X2 o il test esatto di Fisher saranno impiegati per valutare la significatività tra variabili categoriche, ad esempio, entrambi i gruppi (atRA vs. placebo) di ECOG superiore o inferiore a 80, stadio IIIB vs. IV, storia di fumo, espressione di RAR, e risposta. La significatività statistica sarà determinata come valore p (p <0,05) con un test a due code. I tempi di PFS e GS saranno determinati dal giorno di inizio della chemioterapia fino alla data del decesso, rispettivamente, e saranno analizzati mediante il test di Kaplan-Meier. I confronti tra i gruppi saranno eseguiti con il log-rank test. Tutte le variabili erano analisi dicotomizzate delle curve di sopravvivenza. L'aggiustamento per potenziali fattori confondenti sarà eseguito mediante l'analisi di regressione multivariata della proporzione di Cox. Il pacchetto software SPSS versione 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) verrà utilizzato per l'analisi dei dati.