Wirkung von All-trans-Retinsäure mit Chemotherapie auf Basis von Paclitaxel und Cisplatin als Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Expression von RAR-alfa und RAR-beta als Response-Biomarker

HINTERGRUND Platinbasierte Chemotherapie (CT) ist die Standardbehandlung für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC). Leider ist die Überlebens- und Ansprechrate (RR) auf CT schlecht. Das Interesse an neuen Behandlungsstrategien ist groß. Eine dieser neuen Strategien beinhaltet die Verwendung von Retinoiden wie atRA. Die synergistische Wirkung von Zytostatika mit Retinoiden wurde bei Lungenkrebs nachgewiesen. Am INCan führte unsere Arbeitsgruppe eine Phase-II-Studie mit 107 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durch. Sie erhielten randomisiert atRA (20 mg/m2) oder Placebo in Kombination mit 80 mg/m2 Cisplatin und 175 mg/m2 Paclitaxel. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg des RR der atRA-Gruppe und erreichten 55,8 % (95 % KI; 46,6–64,9 %). verglichen mit 25,4 % (95 % KI, 21,3–29,5 %; p = 0,001) bei Patienten, die Placebo erhielten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der atRA-Gruppe betrug 8,9 Monate, während das PFS in der Placebo-Gruppe 6,0 Monate betrug (p = 0,008). Es gab zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede bei den Nebenwirkungen von Grad 3–4, mit Ausnahme von Hypertriglykämie, die in der atRA-Gruppe häufiger auftrat (p = 0,05). Immunhistochemische Färbungen bestimmen die RAR beta 2-Expression in 6 von 60 analysierten Tumorproben; jedoch exprimierten alle Proben RAR beta 2 in angrenzendem normalem Gewebe.

HYPOTHESE Patienten mit NSCLC, die das Schema in Kombination mit Erstlinien-CT plus 45 mg/m2 atRA erhalten, werden ein größeres PFS und RR gegenüber CT mit einem akzeptablen toxikologischen Profil haben.

ZIELE

1. Erhalten Sie eine größere RR für CT und PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die Cisplatin- und Paclitaxel-basierte CT in Kombination mit einer Tagesdosis von 45 mg/m2 atRA mit einem akzeptablen toxikologischen Profil erhalten.
2. Bewerten Sie den Nutzen der RAR-Beta- und RAR-Alfa-Expression als Response-Biomarker.

METHODEN Dreihundertdreißig Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC werden aufgenommen, um Paclitaxel 175 mg/m2 und Cisplatin 80 mg/m2 (PC) alle 21 Tage für 6 Zyklen zu erhalten. Die Patienten werden randomisiert und erhalten 1 Woche vor der Behandlung bis zum Abschluss von sechs Zyklen ATRA 45 mg2/Tag oder Placebo. Bildgebungsstudien werden vor und nach zwei CT-Zyklen durchgeführt, um das Ansprechen zu beurteilen. Die Expression von RAR beta und RAR alfa wird immunhistochemisch im Lungentumorgewebe und im angrenzenden Lungengewebe analysiert.

BEVÖLKERUNG UND PROBE

Die Institutionen, die Patienten rekrutieren werden, sind das National Institute of Cancerology (INCan) und das National Institute of Respiratory Diseases (INER) gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien des Protokolls:

Einschlusskriterien: Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium III B oder IV gemäß Tumorknotenmetastasen [TNM]-Klassifikation), die alle 3 Wochen über 4 Zyklen eine Paclitaxel 175 mg/m2- und Cisplatin-basierte palliative Therapie erhalten; Allgemeinzustand mit einem Karnofsky-Score von ≥ 70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, hepatischen und hämatischen Zytologietests innerhalb normaler Bereiche und Kreatininreinigung > 75 ml pro Minute, die der Teilnahme an der Studie zugestimmt und unterschrieben haben die Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien: Patienten mit Komorbidität mit einer anderen Krebsart, die sich weigern, in das Protokoll aufgenommen zu werden; Patienten, die aufgrund von Änderungen ihrer Laboruntersuchungen eine Reduzierung der Chemotherapiedosis benötigen; Patienten mit einem schlechten allgemeinen Gesundheitszustand; Fehlen einer histologischen Diagnose und vorherige Behandlung mit Chemotherapie.

Statistische Analyse Zum Zweck der Beschreibung werden die kontinuierlichen Variablen als arithmetische Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen (SDs) ausgedrückt, die Variablenkategorien als Anteile und 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KIs). Inferenzvergleiche werden mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test gemäß der durch den Kolmogorov-Smirnov-Test bestimmten Datenverteilung (normal bzw. nicht normal) durchgeführt, z. B. Vergleich der Altersmittelwerte zwischen beiden Gruppen . Der X2-Test oder der exakte Fisher-Test werden verwendet, um die Signifikanz zwischen kategorialen Variablen zu bewerten, z. B. beide Gruppen (atRA vs. Placebo) von ECOG höher oder niedriger als 80, Stadium IIIB vs. IV, Rauchergeschichte, RAR-Expression, und Antwort. Die statistische Signifikanz wird als p-Wert (p < 0,05) mit einem zweiseitigen Test bestimmt. Die PFS- und GS-Zeiten werden jeweils vom Tag des Beginns der Chemotherapie bis zum Todesdatum bestimmt und mit dem Kaplan-Meier-Test analysiert. Vergleiche zwischen Gruppen werden mit dem Log-Rank-Test durchgeführt. Alle Variablen waren dichotomisierte Analysen der Überlebenskurven. Die Anpassung für potenzielle Confounder wird mittels multivariater Cox-Proportions-Regressionsanalyse durchgeführt. Für die Datenanalyse wird das Softwarepaket SPSS Version 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) verwendet.