Влияние полностью транс-ретиноевой кислоты с химиотерапией на основе паклитаксела и цисплатина в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого и экспрессией RAR-альфа и RAR-бета в качестве биомаркера ответа

ПРЕДПОСЫЛКИ Химиотерапия на основе платины (ХТ) является стандартным методом лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). К сожалению, показатели выживаемости и ответа (ОР) на КТ низкие. Существует большой интерес к новым стратегиям лечения. Одна из этих новых стратегий включает использование ретиноидов, таких как атРА. Синергический эффект цитостатиков с ретиноидами был продемонстрирован при раке легкого. В INCan наша рабочая группа провела исследование фазы II, в которое были включены 107 пациентов с распространенным НМРЛ. Они были рандомизированы для получения атРА (20 мг/м2) или плацебо в сочетании с 80 мг/м2 цисплатина и 175 мг/м2 паклитаксела. Результаты показали значительное увеличение ОР в группе атРА, достигнув 55,8% (95% ДИ; 46,6-64,9%). по сравнению с 25,4% (95% ДИ, 21,3-29,5%; p = 0,001) у пациентов, получавших плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе АТРА составила 8,9 мес, в то время как в группе плацебо ВБП составила 6,0 мес (p = 0,008). Достоверных различий в побочных эффектах 3-4 степени между группами не было, за исключением гипертригликемии, которая встречалась с большей частотой в группе АТРА (р = 0,05). Иммуногистохимические окрашивания определяют экспрессию RAR бета 2 в 6 из 60 проанализированных образцов опухолей; однако все образцы экспрессировали RAR бета 2 в прилегающих нормальных тканях.

ГИПОТЕЗА Пациенты с НМРЛ, которые получают схему в сочетании с ХТ первой линии плюс 45 мг/м2 аРА, будут иметь более высокие ВБП и ОР до ХТ с приемлемым токсикологическим профилем.

ЦЕЛИ

1. Получите более высокий ОР для ХТ и ВБП у пациентов с распространенным НМРЛ, которые получают ХТ на основе цисплатина и паклитаксела в сочетании с суточной дозой 45 мг/м2 аРА с приемлемым токсикологическим профилем.
2. Оцените преимущество экспрессии RAR beta и RAR alfa в качестве биомаркера ответа.

МЕТОДЫ Будет включено 330 пациентов с распространенным НМРЛ, которые будут получать паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 (ПК) каждые 21 день в течение 6 циклов. Пациенты будут рандомизированы для получения ATRA 45 мг2/день или плацебо за 1 неделю до лечения до завершения шести циклов. Визуализирующие исследования будут проводиться до и после двух циклов КТ для оценки ответа. Экспрессию RAR бета и RAR альфа будут анализировать с помощью иммуногистохимии в опухолевой ткани легкого и в прилегающей ткани легкого.

ПОПУЛЯЦИЯ И ВЫБОРКА

Учреждения, которые будут набирать пациентов, будут Национальным институтом онкологии (INCan) и Национальным институтом респираторных заболеваний (INER) в соответствии с критериями включения и исключения протокола:

Критерии включения: пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легкого (стадии III B или IV по классификации метастазов в опухолевые узлы [TNM]), получающие паллиативную терапию на основе паклитаксела в дозе 175 мг/м2 и цисплатина каждые 3 недели в течение 4 циклов; общее состояние с оценкой Карновского ≥70%, Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) ≤2, печеночными и гематическими цитологическими тестами в пределах нормы и очисткой креатинина> 75 мл в минуту, которые согласились участвовать в исследовании и подписали письмо информированного согласия.

Критерии исключения: пациенты с сопутствующим заболеванием другим типом рака, отказывающиеся от участия в протоколе; пациенты, которым требуется снижение дозы химиотерапии из-за изменений в их лабораторных исследованиях; больные с плохим общим самочувствием; отсутствие гистологического диагноза и предшествующее лечение химиотерапией.

Статистический анализ В целях описания непрерывные переменные будут выражены как средние арифметические, медианы и стандартные отклонения (SD), категории переменных — как доли и 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Выводные сравнения будут проводиться с помощью критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни в соответствии с распределением данных (соответственно нормальным и ненормальным), определяемым критерием Колмогорова-Смирнова, например, сравнение возрастных средних между обеими группами. . Тест X2 или точный тест Фишера будут использоваться для оценки значимости среди категориальных переменных, например, обе группы (atRA по сравнению с плацебо) ECOG выше или ниже 80, стадия IIIB по сравнению с IV, курение в анамнезе, экспрессия RAR, и ответ. Статистическая значимость будет определяться как значение p (p <0,05) с помощью двустороннего теста. Время PFS и GS будет определяться со дня начала химиотерапии до даты смерти, соответственно, и будет анализироваться с помощью теста Каплана-Мейера. Сравнения между группами будут выполняться с помощью теста логарифмического ранга. Все переменные были подвергнуты дихотомическому анализу кривых выживания. Корректировка потенциальных искажающих факторов будет выполняться с помощью многомерного регрессионного анализа пропорций Кокса. Пакет программного обеспечения SPSS версии 15 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США) будет использоваться для анализа данных.