All-trans-retinoiinihapon vaikutus kemoterapiaan, joka perustuu paklitakseliin ja sisplatiiniin ensilinjan hoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja RAR-alfa- ja RAR-beetan ilmentyminen vasteen biomarkkerina

TAUSTA Platinapohjainen kemoterapia (CT) on edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) standardihoito. Valitettavasti eloonjäämis- ja vasteprosentti (RR) TT:lle on huono. Kiinnostus uusiin hoitostrategioihin on suuri. Yksi näistä uusista strategioista sisältää retinoidien, kuten atRA:n, käytön. Sytotoksisten aineiden ja retinoidien synergistinen vaikutus on osoitettu keuhkosyövässä. INCanissa työryhmämme suoritti vaiheen II tutkimustutkimuksen, johon osallistui 107 potilasta, joilla oli edennyt NSCLC. Heidät satunnaistettiin saamaan atRA:ta (20 mg/m2) tai lumelääkettä yhdistettynä 80 mg/m2 sisplatiinia ja 175 mg/m2 paklitakselia. Tulokset osoittivat merkittävän nousun atRA-ryhmän RR:ssä ja oli 55,8 % (95 % CI; 46,6-64,9 %) verrattuna 25,4 %:iin (95 % CI, 21,3-29,5 %; p = 0,001) lumelääkettä saaneilla potilailla. Progression-free eloonjäämisen (PFS) mediaani oli atRA-ryhmässä 8,9 kuukautta, kun taas lumelääkettä saaneiden PFS oli 6,0 kuukautta (p = 0,008). Asteiden 3-4 sivuvaikutuksissa ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä, lukuun ottamatta hypertriglykemiaa, joka esiintyi useammin atRA-ryhmässä (p = 0,05). Immunohistokemialliset värjäykset määrittävät RAR-beeta 2:n ilmentymisen 6:ssa 60 analysoidusta kasvainnäytteestä; kuitenkin kaikki näytteet ilmensivät RAR beeta 2:ta viereisessä normaalissa kudoksessa.

HYPOTEESI NSCLC-potilailla, jotka saavat hoitoa yhdistettynä ensimmäisen linjan TT:hen plus 45 mg/m2 atRA:ta, on suurempi PFS ja RR to CT ja hyväksyttävä toksikologinen profiili.

TAVOITTEET

1. Saavuta suurempi RR TT:lle ja PFS:lle potilailla, joilla on edennyt NSCLC ja jotka saavat sisplatiini- ja paklitakselipohjaista TT:tä yhdistettynä 45 mg/m2:n päivittäiseen atRA-annokseen, jolla on hyväksyttävä toksikologinen profiili.
2. Arvioi RAR beetan ja RAR alfan ilmentymisen hyöty vasteen biomarkkerina.

MENETELMÄT Kolmesataakolmekymmentä potilasta, joilla on edennyt NSCLC, otetaan mukaan saamaan paklitakselia 175 mg/m2 ja sisplatiinia 80 mg/m2 (PC) 21 päivän välein 6 syklin ajan. Potilaat satunnaistetaan saamaan ATRA 45 mg2/vrk tai lumelääkettä 1 viikko ennen hoitoa kuuden syklin loppuun asti. Kuvaustutkimukset suoritetaan ennen kahta CT-sykliä ja sen jälkeen vasteen arvioimiseksi. RAR-beetan ja RAR alfan ilmentyminen analysoidaan immunohistokemialla keuhkojen kasvainkudoksessa ja viereisessä keuhkokudoksessa.

VÄESTÖ JA OTE

Potilaita värväävät laitokset ovat National Institute of Cancerology (INCan) ja National Institute of Respiratory Diseases (INER) protokollan sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti:

Osallistumiskriteerit: Potilaat, joilla on pitkälle edennyt NSCLC (vaiheet III B tai IV kasvainsolmukemetastaasi [TNM] -luokituksen mukaan), jotka saavat paklitakselia 175 mg/m2 ja sisplatiinipohjaista palliatiivista hoitoa 3 viikon välein 4 syklin aikana; yleinen status, Karnofsky-pistemäärä ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, maksan ja hemaattiset sytologiset testit normaaleissa rajoissa ja kreatiniinipuhdistus >75 ml/min, kuka suostui osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoitti tietoisen suostumuksen kirje.

Poissulkemiskriteerit: Potilaat, joilla on muuntyyppinen syöpä, jotka kieltäytyvät osallistumasta protokollaan; potilaat, jotka tarvitsevat kemoterapian annoksen pienentämistä laboratoriotutkimusten muutosten vuoksi; potilaat, joiden yleinen terveydentila on huono; histologisen diagnoosin puuttuminen ja aikaisempi kemoterapiahoito.

Tilastollinen analyysi Kuvaustarkoituksessa jatkuvat muuttujat ilmaistaan ​​aritmeettisina keskiarvoina, mediaaneina ja keskihajontana (SD), muuttujaluokat suhteina ja 95 % luottamusvälinä (95 % CI). Päätelmävertailu suoritetaan Studentin t-testillä tai Mann-Whitneyn U-testillä Kolmogorov-Smirnov-testillä määritetyn datajakauman (vastaavasti normaali ja ei-normaali) mukaan, esimerkiksi iän keskiarvojen vertailu molempien ryhmien välillä. . X2-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä käytetään kategoristen muuttujien merkityksen arvioimiseen, esimerkiksi molempien ryhmien (atRA vs. lumelääke) ECOG-arvo on suurempi tai pienempi kuin 80, vaihe IIIB vs. IV, tupakointihistoria, RAR-ilmentyminen, ja vastaus. Tilastollinen merkitsevyys määritetään p-arvona (p <0,05) kaksisuuntaisella testillä. PFS- ja GS-ajat määritetään kemoterapian aloituspäivästä kuolemaan, ja ne analysoidaan Kaplan-Meier-testillä. Ryhmien väliset vertailut suoritetaan log-rank-testillä. Kaikki muuttujat olivat eloonjäämiskäyrien dikotomisoituja analyysejä. Mahdollisten sekatekijöiden säätö suoritetaan Cox-osuuden monimuuttujaregressioanalyysin avulla. Tietojen analysointiin käytetään SPSS version 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) ohjelmistopakettia.