Effekt af all-trans retinsyre med kemoterapi baseret på paclitaxel og cisplatin som førstelinjebehandling af patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft og ekspression af RAR-alfa og RAR-beta som responsbiomarkør

BAGGRUND Platinbaseret kemoterapi (CT) er standardbehandlingen for avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Desværre er overlevelses- og responsraten (RR) på CT dårlig. Der er stor interesse for nye behandlingsstrategier. En af disse nye strategier inkluderer brugen af ​​retinoider såsom atRA. Den synergistiske virkning af cytotoksiske midler med retinoider er blevet påvist i lungekræft. På INCan gennemførte vores arbejdsgruppe et fase II-studie, der omfattede 107 patienter med fremskreden NSCLC. De blev randomiseret til at modtage atRA (20 mg/m2) eller placebo kombineret med 80 mg/m2 cisplatin og 175 mg/m2 paclitaxel. Resultaterne viste en signifikant stigning i RR i atRA-gruppen og nåede 55,8 % (95 % CI; 46,6-64,9 %) sammenlignet med 25,4% (95% CI, 21,3-29,5%; p = 0,001) hos patienter, der fik placebo. Median progressionsfri overlevelse (PFS) i atRA-gruppen var 8,9 måneder, mens PFS for placebo var 6,0 måneder (p = 0,008). Der var ingen signifikante forskelle i grad 3-4 bivirkninger mellem grupperne, bortset fra hypertriglykæmi, som viste sig med større hyppighed i atRA-gruppen (p = 0,05). Immunhistokemiske pletter bestemmer RAR beta 2-ekspressionen i 6 af 60 analyserede tumorprøver; dog udtrykte alle prøver RAR beta 2 i tilstødende normalt væv.

HYPOTESE Patienter med NSCLC, der modtager ordningen kombineret med førstelinje-CT plus 45 mg/m2 atRA, vil have en større PFS og RR til CT med en acceptabel toksikologisk profil.

MÅL

1. Opnå en større RR til CT og PFS hos patienter med fremskreden NSCLC, som får cisplatin- og paclitaxel-baseret CT kombineret med en daglig dosis på 45 mg/m2 af atRA med en acceptabel toksikologisk profil.
2. Evaluer fordelene ved RAR beta og RAR alfa-ekspression som en responsbiomarkør.

METODER Tre hundrede og tredive patienter med fremskreden NSCLC vil blive inkluderet for at modtage Paclitaxel 175 mg/m2 og Cisplatin 80 mg/m2 (PC) hver 21. dag i 6 cyklusser. Patienterne vil blive randomiseret til at modtage ATRA 45 mg2/dag eller placebo 1 uge før behandling, indtil de har afsluttet seks cyklusser. Billeddiagnostiske undersøgelser vil blive udført før og efter to cyklusser med CT for at vurdere respons. RAR beta og RAR alfa ekspression vil blive analyseret ved immunhistokemi i lungetumorvæv og i det tilstødende lungevæv.

BEFOLKNING OG PRØVE

De institutioner, der vil rekruttere patienter, vil være National Institute of Cancerology (INCan) og National Institute of Respiratory Diseases (INER) i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne i protokollen:

Inklusionskriterier: Patienter med fremskreden NSCLC (stadier III B eller IV i henhold til Tumor Node Metastasis [TNM] klassificeringen), som modtager paclitaxel 175 mg/m2- og cisplatin-baseret palliativ behandling hver 3. uge i løbet af 4 cyklusser; generel status med en Karnofsky-score på ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, lever- og hæmatisk cytologitest inden for normalområdet og kreatininrensning >75 ml pr. min. brevet med informeret samtykke.

Eksklusionskriterier: Patienter med komorbiditet med en anden type kræft, som nægter at komme ind i protokollen; patienter, der har behov for reduktion af kemoterapidosis på grund af ændringer i deres laboratorieundersøgelser; patienter med en dårlig generel sundhedstilstand; fravær af histologisk diagnose, og tidligere behandling med kemoterapi.

Statistisk analyse Med henblik på beskrivelsen vil de kontinuerte variable blive udtrykt som aritmetiske middelværdier, medianer og standardafvigelser (SD'er), variabelkategorierne som proportioner og 95% konfidensintervaller (95% CI'er). Inferentielle sammenligninger vil blive udført ved hjælp af Student t-testen eller Mann-Whitney U-testen i henhold til datafordelingen (henholdsvis normal og ikke-normal) bestemt af Kolmogorov-Smirnov-testen, for eksempel sammenligning af aldersgennemsnit mellem begge grupper . X2-testen eller Fisher Exact-testen vil blive brugt til at evaluere signifikans blandt kategoriske variabler, for eksempel begge grupper (atRA vs. placebo) af ECOG højere eller lavere end 80, stadium IIIB vs. IV, rygehistorie, RAR-ekspression, og svar. Statistisk signifikans vil blive bestemt som en p-værdi (p <0,05) med en tosidet test. PFS- og GS-tider vil blive bestemt fra henholdsvis påbegyndelse af kemoterapi til dødsdato og vil blive analyseret ved Kaplan-Meier-testen. Sammenligninger mellem grupper vil blive udført med log-rank test. Alle variabler var dikotomiserede analyser af overlevelseskurverne. Justering for potentielle konfoundere vil blive udført ved hjælp af Cox proportion multivariat regressionsanalyse. SPSS version 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) softwarepakken vil blive brugt til dataanalyse.