Effekt av all-trans retinsyre med kjemoterapi basert på paklitaksel og cisplatin som førstelinjebehandling av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft og uttrykk for RAR-alfa og RAR-beta som responsbiomarkør

BAKGRUNN Platinabasert kjemoterapi (CT) er standardbehandlingen for avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Dessverre er overlevelse og responsrate (RR) på CT dårlig. Det er stor interesse for nye behandlingsstrategier. En av disse nye strategiene inkluderer bruk av retinoider som atRA. Den synergistiske effekten av cytotoksiske midler med retinoider er påvist ved lungekreft. På INCan gjennomførte arbeidsgruppen vår en fase II studiestudie som inkluderte 107 pasienter med avansert NSCLC. De ble randomisert til å motta atRA (20 mg/m2) eller placebo kombinert med 80 mg/m2 cisplatin og 175 mg/m2 paklitaksel. Resultatene viste en signifikant økning i RR for atRA-gruppen, og nådde 55,8 % (95 % KI; 46,6-64,9 %). sammenlignet med 25,4 % (95 % KI, 21,3-29,5 %; p = 0,001) hos pasienter som fikk placebo. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) i atRA-gruppen var 8,9 måneder, mens PFS for placebo var 6,0 måneder (p = 0,008). Det var ingen signifikante forskjeller i grad 3-4 bivirkninger mellom gruppene, bortsett fra hypertriglykemi, som presenterte seg med større frekvens i atRA-gruppen (p = 0,05). Immunhistokjemiske flekker bestemmer RAR beta 2-ekspresjonen i 6 av 60 analyserte tumorprøver; alle prøver uttrykte imidlertid RAR beta 2 i tilstøtende normalt vev.

HYPOTESE Pasienter med NSCLC som får ordningen kombinert med førstelinje-CT pluss 45 mg/m2 atRA vil ha en større PFS og RR til CT med en akseptabel toksikologisk profil.

MÅL

1. Oppnå en større RR til CT og PFS hos pasienter med avansert NSCLC som får cisplatin- og paklitakselbasert CT kombinert med en 45 mg/m2 daglig dose av atRA med en akseptabel toksikologisk profil.
2. Evaluer fordelen med RAR beta og RAR alfa uttrykk som en respons biomarkør.

METODER Tre hundre og tretti pasienter med avansert NSCLC vil bli inkludert for å få Paclitaxel 175 mg/m2 og Cisplatin 80 mg/m2 (PC) hver 21. dag i 6 sykluser. Pasienter vil randomiseres til å motta ATRA 45 mg2/dag eller placebo 1 uke før behandling inntil seks sykluser er fullført. Bildestudier vil bli utført før og etter to sykluser med CT for å vurdere respons. RAR beta og RAR alfa uttrykk vil bli analysert ved immunhistokjemi i lungetumorvev og i tilstøtende lungevev.

BEFOLKNING OG PRØVE

Institusjonene som skal rekruttere pasienter vil være National Institute of Cancerology (INCan) og National Institute of Respiratory Diseases (INER) i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene i protokollen:

Inklusjonskriterier: Pasienter med avansert NSCLC (stadier III B eller IV i henhold til tumorknutemetastase [TNM]-klassifiseringen) som får paklitaksel 175 mg/m2- og cisplatinbasert palliativ behandling hver 3. uke i løpet av 4 sykluser; generell status med en Karnofsky-score på ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, lever- og hematiske cytologitester innenfor normale områder, og kreatininrensing >75 ml per min, hvem som godtok å delta i studien, og som signerte brevet med informert samtykke.

Eksklusjonskriterier: Pasienter med komorbiditet med annen type kreft som nekter å gå inn i protokollen; pasienter som trenger reduksjon av kjemoterapidosen på grunn av endringer i laboratorieundersøkelser; pasienter med dårlig generell helsetilstand; fravær av histologisk diagnose, og tidligere behandling med kjemoterapi.

Statistisk analyse Med formålet å beskrive vil de kontinuerlige variablene uttrykkes som aritmetiske gjennomsnitt, medianer og standardavvik (SD), variabelkategoriene som proporsjoner og 95 % konfidensintervall (95 % CI). Inferensielle sammenligninger vil bli utført ved hjelp av Student t-testen eller Mann-Whitney U-testen i henhold til datafordeling (henholdsvis normal og ikke-normal) bestemt av Kolmogorov-Smirnov-testen, for eksempel sammenligning av aldersgjennomsnitt mellom begge grupper . X2-testen eller Fisher-eksakte testen vil bli brukt for å evaluere signifikans blant kategoriske variabler, for eksempel begge grupper (atRA vs. placebo) av ECOG høyere eller lavere enn 80, stadium IIIB vs. IV, røykehistorie, RAR-uttrykk, og respons. Statistisk signifikans vil bli bestemt som en p-verdi (p <0,05) med en tosidet test. PFS- og GS-tider vil bli bestemt fra henholdsvis oppstart av kjemoterapi til dødsdato, og vil bli analysert med Kaplan-Meier-testen. Sammenligninger mellom grupper vil bli utført med log-rank test. Alle variablene var dikotomiserte analyser av overlevelseskurvene. Justering for potensielle konfoundere vil bli utført ved hjelp av Cox proporsjon multivariat regresjonsanalyse. Programvarepakken SPSS versjon 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) vil bli brukt til dataanalyse.