Effekt av all-trans retinsyra med kemoterapi baserad på paklitaxel och cisplatin som förstahandsbehandling av patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer och uttryck av RAR-alfa och RAR-beta som responsbiomarkör

BAKGRUND Platinabaserad kemoterapi (CT) är standardbehandlingen för avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Tyvärr är överlevnaden och svarsfrekvensen (RR) på CT dålig. Intresset för nya behandlingsstrategier är stort. En av dessa nya strategier inkluderar användningen av retinoider som atRA. Den synergistiska effekten av cytotoxiska medel med retinoider har visats vid lungcancer. På INCan genomförde vår arbetsgrupp en fas II-studie som inkluderade 107 patienter med avancerad NSCLC. De randomiserades till att få atRA (20 mg/m2) eller placebo i kombination med 80 mg/m2 cisplatin och 175 mg/m2 paklitaxel. Resultaten visade en signifikant ökning av RR för atRA-gruppen och nådde 55,8 % (95 % CI; 46,6-64,9 %) jämfört med 25,4% (95% KI, 21,3-29,5%; p = 0,001) hos patienter som fick placebo. Medianprogressionsfri överlevnad (PFS) i atRA-gruppen var 8,9 månader, medan PFS för placebo var 6,0 månader (p = 0,008). Det fanns inga signifikanta skillnader i grad 3-4 biverkningar mellan grupperna, förutom hypertriglykemi, som presenterades med högre frekvens i atRA-gruppen (p = 0,05). Immunhistokemiska fläckar bestämmer RAR beta 2-uttrycket i 6 av 60 analyserade tumörprover; dock uttryckte alla prover RAR beta 2 i intilliggande normal vävnad.

HYPOTES Patienter med NSCLC som får schemat kombinerat med förstahands-CT plus 45 mg/m2 atRA kommer att ha en högre PFS och RR till CT med en acceptabel toxikologisk profil.

MÅL

1. Erhåll en högre RR till CT och PFS hos patienter med avancerad NSCLC som får cisplatin- och paklitaxelbaserad CT i kombination med en 45 mg/m2 daglig dos av atRA med en acceptabel toxikologisk profil.
2. Utvärdera nyttan av RAR beta och RAR alfa uttryck som en respons biomarkör.

METODER Trehundratrettio patienter med avancerad NSCLC kommer att inkluderas för att få Paklitaxel 175 mg/m2 och Cisplatin 80 mg/m2 (PC) var 21:e dag under 6 cykler. Patienterna kommer att randomiseras till att få ATRA 45 mg2/dag eller placebo 1 vecka före behandling tills de har avslutat sex cykler. Avbildningsstudier kommer att utföras före och efter två cykler av CT för att bedöma svaret. RAR beta- och RAR-alfa-uttryck kommer att analyseras med immunhistokemi i lungtumörvävnad och i intilliggande lungvävnad.

POPULAT OCH PROV

De institutioner som kommer att rekrytera patienter kommer att vara National Institute of Cancerology (INCan) och National Institute of Respiratory Diseases (INER) enligt inkluderings- och uteslutningskriterierna i protokollet:

Inklusionskriterier: Patienter med avancerad NSCLC (stadier III B eller IV enligt tumörknutemetastasklassificeringen [TNM]) som får paklitaxel 175 mg/m2- och cisplatinbaserad palliativ behandling var tredje vecka under 4 cykler; allmän status med en Karnofsky-poäng på ≥70 %, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2, lever- och hematiska cytologitester inom normala intervall och kreatininrening >75 ml per min, vem som accepterade att delta i studien och som skrev under brevet med informerat samtycke.

Uteslutningskriterier: Patienter med samsjuklighet med annan typ av cancer som vägrar gå in i protokollet; patienter som behöver minska kemoterapidosen på grund av förändringar i sina laboratorieundersökningar; patienter med ett dåligt allmänt hälsotillstånd; frånvaro av histologisk diagnos, och tidigare behandling med kemoterapi.

Statistisk analys I syfte att beskriva kommer de kontinuerliga variablerna att uttryckas som aritmetiska medelvärden, medianer och standardavvikelser (SD), variabelkategorierna som proportioner och 95 % konfidensintervall (95 % CI). Slutledningsjämförelser kommer att utföras med hjälp av Student t-testet eller Mann-Whitney U-testet enligt datafördelning (normal respektive icke-normal) bestämd av Kolmogorov-Smirnov-testet, till exempel jämförelse av åldersmedelvärden mellan båda grupperna . X2-testet eller Fishers exakta test kommer att användas för att utvärdera signifikans bland kategoriska variabler, till exempel båda grupperna (atRA vs. placebo) av ECOG högre eller lägre än 80, stadium IIIB vs. IV, rökhistoria, RAR-uttryck, och svar. Statistisk signifikans kommer att bestämmas som ett p-värde (p <0,05) med ett tvåsidigt test. PFS- och GS-tider kommer att bestämmas från dagen för initiering av kemoterapi till dödsdatum, respektive, och kommer att analyseras med Kaplan-Meier-testet. Jämförelser mellan grupper kommer att utföras med log-rank test. Alla variabler var dikotomiserade analyser av överlevnadskurvorna. Justering för potentiella confounders kommer att utföras med hjälp av Cox proportion multivariat regressionsanalys. Programpaketet SPSS version 15 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) kommer att användas för dataanalys.