广泛性外阴痛膀胱内治疗间质性膀胱炎的试验 (VV/IC)

广泛性外阴痛患者间质性膀胱炎的膀胱内治疗试验

背景：

间质性膀胱炎 (IC) 是一种泌尿系统疼痛综合征。 在没有感染或其他明显来源的情况下，IC 的典型症状是尿频、尿急和疼痛（排尿困难）。 IC 也被描述为一种内脏疼痛综合征。 近年来，在以子宫内膜异位症、性交困难和外阴痛等妇科疼痛为主要症状的女性中，IC 的表现较少见 1。 本研究的目的是进一步描述外阴痛和 IC 之间的关系，并观察 IC 的短期初始治疗是否可以缓解全身性外阴痛 (GV) 的症状

1980 年代中期在 NIDDK 会议上达成一致的 IC 诊断标准是为研究目的而制定的。 这些标准需要在全身麻醉下在手术室进行膀胱镜检查。 还有多个诊断排除标准限制了它的实用性。 最终结果是，使用 NIDDK 诊断 IC2 标准可能会漏掉多达 60% 的 IC 病例。 由于这些限制，膀胱镜检查现在很少用于诊断。

近年来，钾敏感性试验 (PST) 和“麻醉激发试验”已发展成为诊断 IC 的替代试验。 这些较新的诊断技术比带水肿的膀胱镜检查具有更小的侵入性和更少的痛苦，并且现在被广泛接受用于诊断。

我和我的同事首先报告了一组外阴痛患者，这些患者被 PST1,3 诊断为 IC。 这一初始数据收集是对更大的盆腔疼痛患者研究的一部分，这些患者接受了泌尿系统症状筛查并使用 PST 测试了 IC。 上个月，我们仅报告了一系列使用 PST3 检测 IC 的 GV 患者。 在这份最新报告中，发现 102 / 122 (84%) 例 GV 患者的 PST 呈阳性。 这些数据表明，许多外阴痛患者可能有膀胱源性疼痛。

2008 年，Welk 和 Teichman 报告了一组 IC 患者接受膀胱内灌注碱化肝素-利多卡因溶液（膀胱内治疗）治疗性交困难 4。他们发现 15/23 (65%) 患者报告改善症状改善的患者客观评分大于 50%。 该报告表明，IC 的短期治疗可以显着缓解症状。

使用肝素-利多卡因-碳酸氢盐溶液对 IC 进行膀胱内治疗已成为许多诊断为 IC 患者的常用一线治疗方法。 据报道，它的使用是护理新诊断为 IC5 患者的算法的一部分。 它通常与 IC 的多模式治疗结合使用，但正如 Welk 和 Teichman 的论文所证明的那样，它可以单独使用并获得令人印象深刻的初步结果。

没有关于不同滴注疗法的头对头比较的报道。 大多数滴注疗法都含有肝素。 肝素是膀胱中正常糖胺聚糖 (GAG) 粘膜屏障的成分。 在 IC 患者中，这种粘膜屏障被认为是有缺陷的，特别是在肝素的存在方面。 肝素被认为可以“重建”膀胱中的粘膜屏障。 许多膀胱灌注疗法还含有麻醉剂，例如利多卡因。 麻醉剂被认为可以通过脱敏直接治疗膀胱内和周围的神经。 碳酸氢钠用于碱化溶液，理论上也有助于吸收或直接治疗。 最后，我们发现一些患者在使用浓缩的三成分配方后会出现几分钟的初始烧灼感，少量无菌水有助于防止这种情况发生。 因此，我们将无菌水添加到所有膀胱灌注中。

我们认为，在许多情况下，外阴痛患者的疼痛来自膀胱。 确定外阴痛和 IC 之间关系的下一个合乎逻辑的步骤是在诊断后为 GV 患者提供短期的 IC 膀胱内治疗并观察症状缓解情况。 我们计划进行钾敏感性测试以进行诊断，因为我们认为还没有足够的公开数据来支持将麻醉激发用于研究目的。 我们也相信 PST 可以帮助外阴痛患者更好地了解膀胱和外阴之间的联系。 此外，我们相信 PST 不会像某些报告中描述的那样引起很多不适。 我们计划继续进行这项工作，并按照本申请中的描述报告我们的发现。 如果这项初步研究表明该人群的症状明显缓解，则需要进行安慰剂对照随机治疗试验。 此外，如果我们的假设成立，则可以探索目前用于 IC 的几种治疗方式用于 GV 患者。 我们相信，这真的可以为 GV 患者打开一扇新的治疗之门。

客观的：

我们计划报告 PST 检测到的 GV 患者试验组中 IC 的发生率。 我们还计划使用几种经过验证的测量工具报告在 IC 初始膀胱内治疗六周期间和之后 PST 阳性患者获得的症状缓解程度。

方法：

患者、研究地点和 IRB 我们计划招募 30-60 名患者参与这项研究。 我们希望完成这项研究，作为一项多站点研究，患者在两个机构就读。 我们计划在这两个机构获得 IRB 批准。 入学时间大约为一年，从 2010 年 1 月到 2010 年 12 月。

全身性外阴痛的定义 出于本报告的目的，我们计划使用在 2003 年 ISSVD 会议上商定的外阴痛定义： GV 是一种疼痛综合征，其特征是外阴疼痛持续至少 3-6 个月，并伴有以下部位的不适没有相关的感染、炎症或肿瘤发现，并且没有任何类型的特定临床可识别疾病（即特发性）。 疼痛患者的特征通常是无缘无故、有缘由或两者兼而有之的灼痛，并且涉及大部分外阴（非局部）。 疼痛可以是持续的或间歇性的。 虽然间歇性症状不是 2003 ISSVD 标准的一部分，但我们确实计划招募具有间歇性症状的患者，因为我们认为间歇性症状可能代表 IC 的“耀斑”。 此外，具有间歇性症状的患者可能患有之前未被识别的外阴痛。

纳入标准 我们计划招募 18 岁或以上患有 GV 且尿液感染检测阴性、衣原体和淋病培养阴性（如有指征）以及酵母菌感染或细菌性阴道病筛查或培养阴性（如有指征）的女性。 患者症状需要包括没有或只有少量阴道分泌物，并且患者的外阴疼痛视觉模拟评分至少为 3/10。

排除标准 如果患者使用慢性麻醉性止痛药或有局部外阴痛，我们会将其排除在入组之外。 （我们认为局部外阴痛不太可能是膀胱起源。）

症状评估 将审查和记录患者的手术史和医疗史。 将完成一份专门针对其他疼痛综合征（包括肠易激综合征、纤维肌痛、子宫内膜异位症、慢性头痛、偏头痛、过敏或自身免疫性疾病）的症状或诊断的问卷。 还将管理其他几项标准化问卷，包括：1) 疼痛-紧迫性-频率或“PUF”问卷，2) O'Leary-Sant 症状指数，3) 短尿生活质量调查，4) 视觉模拟疼痛量表，以及， 5）两天的膀胱日记。 如果患者在 24 小时内排尿九次或更多次，或者出现与排尿过程相关的尿急或疼痛，则该患者将被视为泌尿系统症状阳性。 在第 3、6、9 次治疗后，以及最后一次治疗后 3-4 周，将重新进行问卷调查。 我们计划在治疗期间多次收集数据点，因为我们相信症状可能会很快缓解。 这将有助于规划后续研究。

钾测试 PST 将在患者对两种溶液的特性不知情的情况下进行，如前所述。10-12。 在测试程序之前，所有患者和对照组都会收到相同的信息：两种不同的、身份不明的溶液将被灌注到膀胱中，他们将被要求对他们的反应进行分级。 简而言之，将 40 毫升水注入患者膀胱 5 分钟，任何紧迫或疼痛反应都将按照 0-5 的等级进行分级（图 1A）。 然后除去水并滴入 40 ml 钾溶液（100 mL 水中含 40 mEq KCl），反应进行类似分级。 在两种溶液都被滴注和移除后，将询问患者一种溶液是否比另一种溶液引起更多的紧迫感或更多的疼痛。 解决方案之间的任何差异将被分级为轻度、中度或严重。

如果满足以下两个标准，我们将认为 PST 为阳性：患者对解决方案 2 的紧迫感或疼痛等级至少比零高两个点，并且患者将解决方案 2 确定为导致更多症状的解决方案。 我们将根据测试呈阳性的患者百分比报告结果。

如果两种解决方案均未与任何紧迫或疼痛症状相关，则 PST 将被视为阴性。

如果患者报告与两种溶液相关的紧迫感或疼痛，则该测试可能不确定。 许多 IC 患者既对容量敏感又对溶质敏感，当他们对这两种溶液都有反应时，这表明疼痛源于膀胱。 我们会将此类结果评为不确定，除非溶液 2（钾）更能激发症状；然后我们会将测试评为阳性。 将报告不确定测试的患者人数。

膀胱灌注：

PST 阳性的患者将有资格继续研究的治疗阶段。

这些患者将在大约六周内进行九次膀胱灌注。 用于膀胱滴注的溶液将包含：肝素 40,000 单位、利多卡因 4% - 5 毫升（总剂量 200 毫克）、碳酸氢钠 8.4% - 3 毫升和无菌水 - 5 毫升。 这是我们目前的标准膀胱灌注疗法。 对于 PST 阳性的患者，第一次膀胱灌注将在 PST 后立即进行。

学习费用：

在过去的 5-7 年中，我们已将外阴痛患者的 IC 诊断和治疗作为我们对患者护理的标准部分。 因此，我们计划继续将此作为常规护理，并为评估和管理服务以及膀胱灌注和 PST 向患者支付保险费用。 我们的其他潜在研究地点将以类似方式进行。 我们寻求国家外阴痛协会的支持，以支付研究协调员报道的直接费用和他们在这项研究中的工作津贴支持。 这些直接成本是： 研究协调员 -10 小时/周，共 50 周 @ 每小时 37.60 美元，包括福利 = 18,800.00 美元 加上同伴津贴支持 - 每周 5 小时，共 50 周 @ 每小时 32.45 美元，包括福利 = 8,112.50 美元。 我们的资金申请总额为 26,912.50 美元。

通常，我们机构为研究目的获得的所有资金均需缴纳 25-30% 的间接“税”。 我们的临床研究开发总监已确认，收到的任何 NVA 资金都将用于直接研究费用，而不是机构费用。 可在单独的封面下以书面形式确认这一点。

未来的应用：

如果这项初步研究表明 GV 患者的症状明显缓解，则需要进行安慰剂对照随机治疗试验。 希望该项目将为申请 NIDDK 等机构的研究资助以进一步探索该主题奠定基础。

参考

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2. Evans, R., Sant, G. 改变对间质性膀胱炎的认识和流行的概念 间质性膀胱炎的当前诊断：一个不断发展的范例。 尿素 2007；69，增刊，
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4. 作者删除。 膀胱钾敏感性检测外阴痛患者间质性膀胱炎的患病率。 J 性医学。 2009年10月； XX: XX ,
5. Welk BK，台克满 JM。 用膀胱内利多卡因、碳酸氢盐和肝素治疗间质性膀胱炎患者的性交困难反应。 泌尿外科。 2008 年 1 月；71(1)：67-70。
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8. 国际外阴阴道疾病研究学会，第十七届世界大会，由美国妇产科医师学会联合主办，2003 年 10 月 12 日至 16 日，巴西萨尔瓦多。
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