Um ensaio de terapia intravesical para cistite intersticial em pacientes com vulvodinia generalizada (VV/IC)

TESTE DE TERAPIA INTRAVESICAL PARA CISTITE INTERSTICIAL EM PACIENTES COM VULVODINIA GENERALIZADA

FUNDO:

A cistite intersticial (CI) é uma síndrome dolorosa urológica. Os sintomas clássicos de IC são frequência, urgência e dor (disúria) na ausência de uma infecção ou outra fonte óbvia. A IC também foi descrita como uma síndrome de dor visceral. Nos últimos anos, apresentações menos comuns de CI foram relatadas em mulheres com sintomas primários de dor ginecológica, como endometriose, disparunia e vulvodinia1. O objetivo deste estudo é caracterizar ainda mais a relação entre vulvodinia e IC e verificar se um breve curso de terapia inicial para IC pode aliviar os sintomas da vulvodinia generalizada (GV)

Os critérios diagnósticos para IC, acordados em meados da década de 1980 em uma conferência do NIDDK, foram desenvolvidos para fins de pesquisa. Esses critérios requerem cistoscopia com hidrodistensão na sala de cirurgia sob anestesia geral. Existem também vários critérios de exclusão para o diagnóstico que limitam sua utilidade. O resultado final é que até 60% dos casos de IC podem ser perdidos usando os critérios NIDDK para o diagnóstico de IC2. Devido a essas limitações, a cistoscopia agora é usada com menos frequência para o diagnóstico.

Nos últimos anos, o teste de sensibilidade ao potássio (PST) e o "desafio anestésico" foram desenvolvidos como testes alternativos para o diagnóstico de IC. Essas novas técnicas diagnósticas são menos invasivas e menos dolorosas do que a cistoscopia com hidrodistensão, e agora são bem aceitas para o diagnóstico.

Meus colegas e eu relatamos pela primeira vez um grupo de pacientes com vulvodinia que apresentavam IC conforme diagnosticado pelo PST1,3. Esta coleta inicial de dados fazia parte do estudo de um grupo maior de pacientes com dor pélvica que foram rastreados para sintomas urinários e testados para IC usando o PST. No mês passado, relatamos apenas uma série de pacientes com GV que foram testados para IC usando o PST3. Neste relatório mais recente, 102/122 (84%) dos pacientes com GV tiveram um PST positivo. Esses dados sugerem que muitos pacientes com vulvodinia podem ter dor de origem na bexiga.

Em 2008, Welk e Teichman relatam um grupo de pacientes com IC tratados com uma solução alkinalizada de heparina-lidocaína instilada na bexiga (tratamento intravesical) para o tratamento da disparunia 4. Eles descobriram que 15/23 (65%) pacientes relataram melhoras de mais de 50% na escala de Avaliação Objetiva de Melhoria do Sintoma do Paciente. Este relatório demonstra que um breve curso de tratamento para IC pode resultar em alívio significativo dos sintomas.

O tratamento intravesical de IC usando uma solução de heparina-lidocaína-bicarbonato tornou-se o tratamento de primeira linha comum para muitos pacientes diagnosticados com IC. Seu uso foi relatado como parte de um algoritmo para o atendimento de pacientes recém-diagnosticados com IC5. É comumente usado em conjunto com o tratamento multimodal para IC, mas, como demonstra o artigo de Welk & Teichman, pode ser usado sozinho com resultados iniciais impressionantes.

Não há relatos de comparações diretas de diferentes terapias de instilação. A maioria das terapias de instilação contém heparina. A heparina é um constituinte da barreira mucosa normal de glicaso-aminoglicanos (GAG) na bexiga. Em pacientes com IC, acredita-se que essa barreira mucosa seja defeituosa, especificamente no que diz respeito à presença de heparina. Acredita-se que a heparina "reconstrua" a barreira mucosa da bexiga. Muitas terapias de instilação da bexiga também contêm um anestésico como a lidocaína. Acredita-se que o anestésico trate diretamente os nervos dentro e ao redor da bexiga por meio da dessensibilização. O bicarbonato de sódio atua para alcalinizar a solução, que também foi teorizada para ajudar na absorção ou tratamento direto. Por fim, descobrimos que alguns pacientes tiveram uma sensação inicial de queimação por vários minutos com a fórmula concentrada de três ingredientes e que uma pequena quantidade de água estéril ajuda a evitar isso. Por isso, acrescentamos a água estéril a todas as instilações de bexiga.

Acreditamos que, em muitos casos, os pacientes com vulvodínia apresentam dor referida da bexiga. O próximo passo lógico na definição da relação entre vulovodinia e IC é oferecer um tratamento intravesical de curta duração para IC a pacientes com GV após o diagnóstico e observar o alívio dos sintomas. Planejamos realizar um teste de sensibilidade ao potássio para diagnóstico, pois acreditamos que ainda não há dados publicados suficientes para apoiar o uso do desafio anestésico para fins de estudo. Também acreditamos que o PST pode ajudar pacientes com vulvodinia a entender melhor a conexão entre a bexiga e a vulva. Além disso, estamos confiantes de que o PST não causa muito desconforto, conforme descrito em alguns relatórios. Planejamos prosseguir com isso e relatar nossas descobertas conforme descrito neste aplicativo. Se este estudo piloto demonstrar alívio significativo dos sintomas nesta população, um estudo randomizado controlado por placebo de tratamento seria então indicado. Além disso, se nossa hipótese for verdadeira, várias modalidades de tratamento atualmente usadas para CI podem ser exploradas para uso em pacientes com GV. Acreditamos que isso poderia literalmente abrir uma nova porta para a terapia de pacientes com GV.

OBJETIVO:

Planejamos relatar a incidência de IC em um grupo piloto de pacientes com GV detectado pelo PST. Também planejamos relatar o grau de alívio dos sintomas obtido em pacientes com PST positivo durante e após um curso de seis semanas de terapia intravesical inicial para IC usando várias ferramentas de medição validadas.

MÉTODOS:

Pacientes, locais de estudo e IRB Planejamos incluir de 30 a 60 pacientes neste estudo. Esperamos concluir este estudo como um estudo multi-local com pacientes matriculados em duas instituições. Planejamos obter a aprovação do IRB em ambas as instituições. O período de inscrição será de aproximadamente um ano, de janeiro a dezembro de 2010.

Definição de Vulvodinia Generalizada Para os propósitos deste relatório, planejamos usar a definição de vulvodinia acordada na reunião de 2003 da ISSVD: GV é uma síndrome de dor caracterizada por dor vulvar por pelo menos 3-6 meses de duração com desconforto ocorrendo em na ausência de achados infecciosos, inflamatórios ou neoplásicos relevantes e na ausência de distúrbio clinicamente identificável específico de qualquer tipo (isto é, idiopático). Pacientes com dor geralmente caracterizada como dor em queimação não provocada, provocada ou ambas e envolvendo a maior parte da vulva (não localizada) serão convidadas a se inscrever. A dor pode ser constante ou intermitente. Embora os sintomas intermitentes não façam parte dos critérios ISSVD de 2003, planejamos inscrever pacientes com sintomas intermitentes, pois acreditamos que os sintomas intermitentes podem representar "crises" de IC. Além disso, pacientes com sintomas intermitentes podem ter vulvodinia que anteriormente não era reconhecida.

Critérios de inclusão Planejamos incluir mulheres com 18 anos ou mais com GV e testes negativos para infecção de urina, culturas negativas para clamídia e gonorréia quando indicadas, e triagens ou culturas negativas para infecção por fungos ou vaginose bacteriana quando indicadas. Os sintomas da paciente deverão incluir nenhum corrimento vaginal ou corrimento vaginal mínimo e as pacientes terão uma Pontuação Analógica Visual mínima para dor vulvar de pelo menos 3/10.

Critérios de exclusão Excluiremos pacientes da inscrição se eles usarem medicação para dor narcótica crônica ou tiverem vulvodinia localizada. (Acreditamos que localizar vulvodinia é menos provável de origem na bexiga.)

Avaliação dos sintomas Os históricos cirúrgicos e médicos dos pacientes serão revisados ​​e documentados. Será preenchido um questionário especificamente sobre sintomas ou diagnósticos de outras síndromes de dor, incluindo síndrome do intestino irritável, fibromialgia, endometriose, dores de cabeça crônicas, enxaquecas, doenças hiperalérgicas ou autoimunes. Vários outros questionários padronizados também serão administrados, incluindo: 1) Questionário de frequência de urgência ou "PUF", 2) Índice de sintomas O'Leary-Sant, 3) Pesquisa de qualidade de vida urinária curta, 4) Escala visual analógica de dor e, 5) dois dias de diário da bexiga. Um paciente será considerado positivo para sintomas urinários se urinar nove ou mais vezes em 24 horas ou tiver urgência ou dor associada ao processo de micção. Após o 3º, 6º e 9º tratamentos, bem como 3-4 semanas após o último tratamento, os questionários serão reaplicados. Planejamos coletar pontos de dados várias vezes durante o tratamento, pois acreditamos que o alívio dos sintomas pode ocorrer rapidamente. Isso será útil saber no planejamento de estudos subseqüentes.

Teste de Potássio O PST será realizado com o paciente cego para a identidade das duas soluções conforme relatado anteriormente.10-12. Todos os pacientes e controles receberão a mesma informação antes do procedimento do teste: que duas soluções separadas e não identificadas serão instiladas na bexiga e que eles serão solicitados a avaliar suas reações. Resumidamente, 40 ml de água serão instilados na bexiga do paciente por 5 minutos e qualquer reação de urgência ou dor será graduada em uma escala de 0 a 5 (Figura 1A). Em seguida, a água será removida e 40 ml de uma solução de potássio (40 mEq KCl em 100 ml de água) serão instilados e as reações graduadas de forma semelhante. Depois que ambas as soluções forem instiladas e removidas, o paciente será questionado se uma solução causou mais urgência ou mais dor do que a outra. Qualquer diferença entre as soluções será classificada como leve, moderada ou grave.

Consideraremos um PST positivo se ambos os critérios a seguir forem atendidos: a urgência ou o grau de dor do paciente para a Solução 2 foi de pelo menos dois pontos acima de zero e o paciente identificou a Solução 2 como a solução que causa mais sintomas. Relataremos os resultados em termos de porcentagem de pacientes com testes positivos.

Se nenhuma das soluções estiver associada a algum sintoma de urgência ou dor, o PST será considerado negativo.

Se o paciente relatar urgência ou dor associada a ambas as soluções, o teste é potencialmente indeterminado. Muitos pacientes com CI são sensíveis a volume e a soluto e, quando reagem a ambas as soluções, isso sugere dor de origem vesical. Classificaremos esses resultados como indeterminados, a menos que a Solução 2 (potássio) seja mais provocativa de sintomas; então vamos avaliar o teste positivo. O número de pacientes com testes indeterminados será relatado.

Instilações vesicais:

Os pacientes com PST positivo serão elegíveis para continuar na fase de tratamento do estudo.

Nove instilações da bexiga serão realizadas durante aproximadamente seis semanas para esses pacientes. A solução utilizada para instilações vesicais conterá: heparina 40.000 unidades, lidocaína 4% - 5 ml (dose total de 200 mg), bicarbonato de sódio 8,4% - 3 ml e água estéril - 5 ml. Esta é a nossa terapia de instilação de bexiga padrão atual. Para pacientes com PST positivo, a primeira instilação da bexiga será realizada imediatamente após o PST.

Custos do estudo:

Incluímos o diagnóstico e o tratamento de IC em pacientes com vulvodinia como parte padrão de nossos cuidados para pacientes nos últimos 5 a 7 anos. Portanto, planejamos continuar isso como atendimento de rotina e cobrar o seguro dos pacientes por serviços de avaliação e gerenciamento, bem como instilações de bexiga e PST. Nosso(s) outro(s) local(is) de estudo em potencial procederá da mesma forma. Buscamos o apoio da National Vulvodynia Association apenas para os custos diretos da cobertura do coordenador de pesquisa e suporte de bolsas para seu trabalho neste estudo. Esses custos diretos são: Coordenador de pesquisa -10 horas/semana durante 50 semanas @ 37,60 por hora incluindo benefícios = $ 18.800,00 mais suporte de bolsa - 5 horas / semana por 50 semanas @ 32,45 por hora, incluindo benefícios = $ 8.112,50. Nosso pedido total de financiamento é de $ 26.912,50.

Normalmente, todos os fundos adquiridos para fins de pesquisa em nossa instituição estão sujeitos a uma "taxa" de despesas gerais de 25 a 30%. Nosso Diretor de Desenvolvimento de Pesquisa Clínica confirmou que quaisquer fundos NVA recebidos serão aplicados em custos diretos de pesquisa e não em custos institucionais. A confirmação disso está disponível por escrito em uma capa separada.

Aplicações futuras:

Se este estudo piloto demonstrar alívio significativo dos sintomas em pacientes com GV, um estudo randomizado controlado por placebo de tratamento seria então indicado. Esperançosamente, este projeto estabelecerá as bases para um pedido de bolsa de pesquisa de uma instituição como o NIDDK para explorar mais este tópico.

REFERÊNCIAS

1. Autores excluídos. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Mudança de conceitos de reconhecimento e prevalência de cistite intersticial Diagnóstico atual de cistite intersticial: um paradigma em evolução. Urol 2007;69, Supl,
3. Autores excluídos. Apresentação ginecológica da cistite intersticial detectada pela sensibilidade intravesical ao potássio. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Autores excluídos. Prevalência de Cistite Intersticial em Pacientes com Vulvodinia Detectada pela Sensibilidade ao Potássio da Bexiga. J Sexo Med. Outubro de 2009; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Resposta à dispareunia em pacientes com cistite intersticial tratados com lidocaína intravesical, bicarbonato e heparina. Urologia. 2008 janeiro;71(1):67-70.
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7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Vulvar crônica e outras dores ginecológicas: prevalência e características em uma pesquisa autorreferida. J Reprod Med. 2006 Jan;51(1):3-9.
8. Sociedade Internacional para o Estudo da Doença Vulvovaginal, XVII Congresso Mundial, patrocinado conjuntamente pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas, 12 a 16 de outubro de 2003, Salvador, Brasil.
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