Испытание внутрипузырной терапии интерстициального цистита у пациентов с генерализованной вульводинией (VV/IC)

ИСПЫТАНИЕ ВНУТРИПУЗОРНОЙ ТЕРАПИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА У БОЛЬНЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ВУЛЬВОДИНИЙ

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Интерстициальный цистит (ИЦ) представляет собой урологический болевой синдром. Классическими симптомами ИЦ являются учащенное мочеиспускание, императивные позывы и боль (дизурия) при отсутствии инфекции или другого очевидного источника. IC также был описан как висцеральный болевой синдром. В последние годы сообщалось о менее частых проявлениях ИЦ у женщин с первичными симптомами гинекологической боли, такими как эндометриоз, диспаруния и вульводиния1. Целью данного исследования является дальнейшая характеристика взаимосвязи между вульводинией и интерстициальным циститом и определение того, может ли краткий курс начальной терапии интерстициального цистита облегчить симптомы генерализованной вульводинии (ГВ).

Диагностические критерии ИЦ, согласованные в середине 1980-х годов на конференции NIDDK, были разработаны для исследовательских целей. Эти критерии требуют проведения цистоскопии с гидродистензией в операционной под наркозом. Также существует множество исключающих критериев для диагностики, которые ограничивают ее полезность. Конечным результатом является то, что до 60% случаев IC можно пропустить, используя критерии NIDDK для диагностики IC2. Из-за этих ограничений цистоскопия в настоящее время используется реже для диагностики.

В последние годы в качестве альтернативных тестов для диагностики ИЦ были разработаны тест на чувствительность к калию (ТЧХ) и «проба с анестезией». Эти новые диагностические методы менее инвазивны и менее болезненны, чем цистоскопия с гидродистензией, и в настоящее время довольно хорошо применяются для диагностики.

Мои коллеги и я впервые сообщили о группе пациентов с вульводинией, у которых был отмечен ИЦ, диагностированный с помощью PST1,3. Этот первоначальный сбор данных был частью исследования большой группы пациентов с тазовой болью, которые были обследованы на наличие симптомов со стороны мочевыводящих путей и протестированы на IC с помощью PST. В прошлом месяце мы сообщили только о серии пациентов с ВГ, которые были протестированы на ИЦ с использованием PST3. В этом самом последнем отчете у 102/122 (84%) пациентов с ВГ был обнаружен положительный ПСТ. Эти данные свидетельствуют о том, что у многих пациентов с вульводинией могут быть боли мочевого происхождения.

В 2008 году Welk и Teichman сообщают о группе пациентов с интерстициальным циститом, получавших алкинализированный гепарин-лидокаиновый раствор, закапываемый в мочевой пузырь (внутрипузырное лечение) для лечения диспарунии 4. Они обнаружили, что 15/23 (65%) пациентов сообщили об улучшениях. более 50% по объективной оценке пациента по шкале улучшения симптомов. Этот отчет демонстрирует, что краткий курс лечения ИЦ может привести к значительному облегчению симптомов.

Внутрипузырное лечение ИЦ с использованием раствора гепарин-лидокаин-бикарбонат стало обычным лечением первой линии для многих пациентов с диагнозом ИЦ. Сообщается, что его использование является частью алгоритма лечения пациентов с впервые диагностированным IC5. Он обычно используется в сочетании с мультимодальным лечением интерстициального цистита, но, как показано в статье Welk & Teichman, его можно использовать отдельно с впечатляющими первоначальными результатами.

О прямых сравнениях различных инстилляционных методов лечения не сообщается. Большинство инстилляционных препаратов содержат гепарин. Гепарин является составной частью нормального гликозо-аминогликанового (ГАГ) слизистого барьера в мочевом пузыре. Считается, что у пациентов с интерстициальным циститом этот слизистый барьер дефектен, особенно в отношении присутствия гепарина. Считается, что гепарин «восстанавливает» слизистый барьер в мочевом пузыре. Многие методы инстилляции мочевого пузыря также содержат анестетик, такой как лидокаин. Считается, что анестетик напрямую воздействует на нервы в мочевом пузыре и вокруг него посредством десенсибилизации. Бикарбонат натрия действует на подщелачивание раствора, что также теоретически помогает при абсорбции или прямой обработке. Наконец, мы обнаружили, что у некоторых пациентов первоначальное ощущение жжения в течение нескольких минут возникало при использовании концентрированной формулы из трех ингредиентов, и что небольшое количество стерильной воды помогает предотвратить это. Поэтому мы добавляем стерильную воду ко всем инстилляциям мочевого пузыря.

Мы считаем, что во многих случаях у пациентов с вульводинией возникает боль, исходящая из мочевого пузыря. Следующим логическим шагом в определении взаимосвязи между вуловодинией и ИЦ является проведение короткого курса внутрипузырного лечения ИЦ у пациентов с ВГ после постановки диагноза и наблюдение за купированием симптомов. Мы планируем провести тест на чувствительность к калию для диагностики, поскольку считаем, что пока недостаточно опубликованных данных, чтобы поддержать использование анестезии в исследовательских целях. Мы также считаем, что PST может помочь пациентам с вульводинией лучше понять связь между мочевым пузырем и вульвой. Кроме того, мы уверены, что PST не вызывает большого дискомфорта, как описано в некоторых отчетах. Мы планируем продолжить это и сообщить о наших выводах, как описано в этой заявке. Если это пилотное исследование продемонстрирует значительное облегчение симптомов у этой популяции, тогда будет показано рандомизированное исследование лечения с плацебо-контролем. Кроме того, если наша гипотеза верна, несколько методов лечения, используемых в настоящее время для IC, могут быть изучены для использования у пациентов с GV. Мы считаем, что это может буквально открыть новую дверь в терапии пациентов с ВГ.

ЗАДАЧА:

Мы планируем сообщить о заболеваемости ИЦ в пилотной группе пациентов с ВГ, выявленной с помощью ПСТ. Мы также планируем сообщать о степени облегчения симптомов у пациентов с положительным PST во время и после шестинедельного курса начальной внутрипузырной терапии интерстициального цистита с использованием нескольких проверенных инструментов измерения.

МЕТОДЫ:

Пациенты, исследовательские центры и IRB Мы планируем включить в это исследование 30-60 пациентов. Мы надеемся завершить это исследование как многоцентровое исследование с участием пациентов, зарегистрированных в двух учреждениях. Мы планируем получить одобрение IRB в обоих учреждениях. Период регистрации будет составлять примерно один год с января по декабрь 2010 года.

Определение генерализованной вульводинии Для целей настоящего отчета мы планируем использовать определение вульводинии, принятое на заседании ISSVD в 2003 г.: ГВ – это болевой синдром, характеризующийся вульварной болью продолжительностью не менее 3-6 месяцев с дискомфортом, возникающим в отсутствие соответствующих инфекционных, воспалительных или неопластических признаков и при отсутствии специфического клинически идентифицируемого расстройства любого типа (т. е. идиопатического). Пациентам с болью, обычно характеризуемой как жгучая боль, неспровоцированная, спровоцированная или и то, и другое и поражающая большую часть вульвы (не локализованная), будет предложено зачисление. Боль может быть постоянной или периодической. Хотя перемежающиеся симптомы не входят в критерии ISSVD 2003 г., мы планируем регистрировать пациентов с перемежающимися симптомами, поскольку считаем, что перемежающиеся симптомы могут представлять собой «вспышки» ИЦ. Кроме того, у пациентов с перемежающимися симптомами может быть вульводиния, которая ранее оставалась нераспознанной.

Критерии включения Мы планируем включить женщин в возрасте 18 лет и старше с ВГ и отрицательными тестами на инфекцию мочи, отрицательными посевами на хламидиоз и гонорею при наличии показаний и отрицательными результатами скрининга или посевов на молочницу или бактериальный вагиноз при наличии показаний. Симптомы пациента должны включать отсутствие выделений из влагалища или минимальные выделения из влагалища, а пациенты должны иметь минимальную визуальную аналоговую оценку боли в области вульвы не менее 3/10.

Критерии исключения Мы будем исключать пациентов из включения в исследование, если они принимают хронические наркотические обезболивающие препараты или имеют локализованную вульводинию. (Мы считаем, что локализованная вульводиния менее вероятно связана с мочевым пузырем.)

Оценка симптомов Хирургические и медицинские истории пациентов будут рассмотрены и задокументированы. Будет заполнена анкета, касающаяся симптомов или диагнозов других болевых синдромов, включая синдром раздраженного кишечника, фибромиалгию, эндометриоз, хронические головные боли, мигрени, гипераллергические или аутоиммунные расстройства. Также будет введено несколько других стандартизированных опросников, в том числе: 1) опросник «Срочность боли» или «PUF», 2) Индекс симптомов О'Лири-Санта, 3) Кратковременное исследование качества жизни с мочой, 4) Визуальная аналоговая шкала боли и, 5) два дня дневника мочевого пузыря. Пациентка будет считаться положительной в отношении симптомов мочеиспускания, если она опорожняется девять или более раз в течение 24 часов или у нее возникают императивные позывы или боль, связанные с процессом мочеиспускания. После 3-й, 6-й, 9-й процедур, а также через 3-4 недели после последней процедуры анкеты будут повторно введены. Мы планируем собирать точки данных несколько раз во время лечения, поскольку считаем, что облегчение симптомов может произойти быстро. Это будет полезно знать при планировании последующих исследований.

Тестирование на калий PST будет проводиться с пациентом, не знающим идентичности двух растворов, как сообщалось ранее.10-12. Все пациенты и контрольная группа получат одинаковую информацию перед процедурой тестирования: два отдельных неопознанных раствора будут введены в мочевой пузырь и их попросят оценить свои реакции. Вкратце, 40 мл воды будут закапываться в мочевой пузырь пациента на 5 минут, и любые реакции императивности или боли будут оцениваться по шкале от 0 до 5 (рис. 1А). Затем удаляют воду и вливают 40 мл раствора калия (40 мЭкв KCl в 100 мл воды) и проводят аналогичную оценку реакций. После того, как оба раствора будут введены и удалены, пациента спросят, вызвал ли один раствор большую срочность или большую боль, чем другой. Любая разница между решениями будет оцениваться как легкая, умеренная или серьезная.

Мы будем считать PST положительным, если соблюдены оба следующих критерия: степень неотложности или боли пациента для Решения 2 была по крайней мере на два балла выше нуля, и пациент определил Решение 2 как решение, вызывающее больше симптомов. Мы сообщим результаты в виде процента пациентов с положительными тестами.

Если ни одно из решений не связано с какими-либо симптомами срочности или боли, PST будет считаться отрицательным.

Если пациент сообщает о срочности или боли, связанной с обоими решениями, тест потенциально неопределенен. Многие пациенты с ИЦ чувствительны как к объему, так и к растворенным веществам, и когда они реагируют на оба раствора, это предполагает боль мочевого происхождения. Мы будем оценивать такие результаты как неопределенные, если только раствор 2 (калий) не вызывал более выраженных симптомов; тогда мы будем оценивать тест положительный. Будет сообщено о количестве пациентов с неопределенными тестами.

Инстилляции мочевого пузыря:

Пациенты с положительным PST будут иметь право на продолжение лечебной фазы исследования.

Этим пациентам будет выполнено девять инстилляций мочевого пузыря в течение примерно шести недель. Раствор для инстилляций мочевого пузыря будет содержать: гепарин 40 000 ЕД, лидокаин 4% - 5 мл (общая доза 200 мг), гидрокарбонат натрия 8,4% - 3 мл и стерильная вода - 5 мл. Это наша текущая стандартная терапия закапывания мочевого пузыря. Для пациентов с положительным PST первая инстилляция мочевого пузыря будет выполнена сразу после PST.

Стоимость обучения:

Мы включили диагностику и лечение ИЦ у пациентов с вульводинией в стандартную часть нашего ухода за пациентами в течение последних 5-7 лет. Таким образом, мы планируем продолжать это в качестве обычного ухода и выставлять пациентам страховые счета за услуги по оценке и ведению, а также за инстилляции мочевого пузыря и PST. Другие наши потенциальные исследовательские площадки будут действовать аналогичным образом. Мы обращаемся за поддержкой к Национальной ассоциации вульводинии исключительно в связи с прямыми расходами на оплату услуг координаторов исследований и стипендиальной поддержкой их работы над этим исследованием. Эти прямые расходы: Координатор исследований -10 часов в неделю в течение 50 недель @ 37,60 в час, включая льготы = 18 800,00 долларов США. плюс поддержка товарищеской стипендии - 5 часов в неделю в течение 50 недель @ 32,45 в час, включая льготы = 8 112,50 долларов США. Наш общий запрос на финансирование составляет 26 912,50 долларов США.

Обычно все средства, приобретаемые для исследовательских целей в нашем учреждении, облагаются накладным «налогом» в размере 25-30%. Наш директор по развитию клинических исследований подтвердил, что любые полученные средства NVA будут направлены на прямые расходы на исследования, а не на институциональные расходы. Подтверждение этого доступно в письменном виде под отдельной обложкой.

Будущие приложения:

Если это пилотное исследование продемонстрирует значительное облегчение симптомов у пациентов с ВГ, тогда будет показано рандомизированное исследование лечения с плацебо-контролем. Надеемся, что этот проект заложит основу для заявки на исследовательский грант от такого учреждения, как NIDDK, для дальнейшего изучения этой темы.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Авторы удалены. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Эванс, Р., Сант, Г. Изменение концепций распознавания и распространенности интерстициального цистита Текущая диагностика интерстициального цистита: развивающаяся парадигма. Урол 2007;69, Приложение,
3. Авторы удалены. Гинекологические проявления интерстициального цистита при внутрипузырной чувствительности к калию. Акушерство Гинекол. 2001;98:127-132.
4. Авторы удалены. Распространенность интерстициального цистита у пациентов с вульводинией, обнаруженная по чувствительности мочевого пузыря к калию. Джей Секс Мед. 2009 г., октябрь; ХХ: ХХ,
5. Велк Б.К., Тейхман Дж.М. Реакция на диспареунию у пациентов с интерстициальным циститом, получавших внутрипузырное введение лидокаина, бикарбоната и гепарина. Урология. 2008 Январь; 71 (1): 67-70.
6. Авторы удалены. Ведение пациентов с интерстициальным циститом или хронической тазовой болью мочевого пузыря: консенсусный отчет. Curr Med Res Opin. 2005 апр; 21 (4): 509-16.
7. Бахманн Г.А.; Розен Р; Арнольд Л.Д.; Бурд I; Роудс Г.Г.; Лейблум С.Р.; Авис Н СО. Хроническая вульварная и другая гинекологическая боль: распространенность и характеристики в самоотчетном опросе. J Reprod Med. 2006 Январь; 51 (1): 3-9.
8. Международное общество по изучению вульвовагинальных заболеваний, XVII Всемирный конгресс, совместно спонсируемый Американским колледжем акушеров и гинекологов, 12-16 октября 2003 г., Сальвадор, Бразилия.
9. Мойал-Барракко, М., Линч, П.Дж. 2003 Терминология ISSVD и классификация вульводинии: историческая перспектива. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Парсонс С.Л., Гринбергер М., Габал Л., Бидаир М., Барме Г. Роль калия в моче в патогенезе и диагностике интерстициального цистита. Дж. Урол 1998; 159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Аномальная чувствительность к внутрипузырному калию при интерстициальном цистите и радиационном цистите. Нейрол Уродын 1994;13:515 20.
12. Парсонс КЛ. Тест на чувствительность к калию. Тех Урол 1996;2:171-3.