Próba terapii dopęcherzowej śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego u pacjentów z uogólnioną wulwodynią (VV/IC)

PRÓBA LECZENIA DO PĘCHERZYKA ŚRÓDMIĄŻSZOWEGO ZAPALENIA PĘCHERZYKA PACJENTÓW Z WULWODYNIĄ UOGÓLNIONĄ

TŁO:

Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego (IC) to urologiczny zespół bólowy. Klasycznymi objawami IC są częstość oddawania moczu, parcia naglące i ból (dyzuria) przy braku infekcji lub innego oczywistego źródła. IC został również opisany jako zespół bólu trzewnego. W ostatnich latach rzadziej zgłaszano występowanie IC u kobiet z pierwotnymi objawami bólu ginekologicznego, takimi jak endometrioza, dysparunia i wulwodynia1. Celem tego badania jest dalsze scharakteryzowanie związku między wulwodynią a IC oraz sprawdzenie, czy krótki cykl wstępnej terapii IC może złagodzić objawy uogólnionej wulwodynii (GV)

Kryteria diagnostyczne dla IC, uzgodnione w połowie lat 80. na konferencji NIDDK, zostały opracowane do celów badawczych. Kryteria te wymagają cystoskopii z hydrodystencją na sali operacyjnej w znieczuleniu ogólnym. Istnieje również wiele kryteriów wykluczających diagnozę, które ograniczają jej użyteczność. Końcowym rezultatem jest to, że do 60% przypadków IC można pominąć stosując kryteria NIDDK do diagnozy IC2. Ze względu na te ograniczenia cystoskopia jest obecnie rzadziej stosowana do diagnozy.

W ostatnich latach opracowano test wrażliwości na potas (PST) i „prowokację anestezjologiczną” jako alternatywne testy do diagnozy IC. Te nowsze techniki diagnostyczne są mniej inwazyjne i mniej bolesne niż cystoskopia z hydrodystencją i są obecnie dość dobrze akceptowane w diagnostyce.

Moi koledzy i ja po raz pierwszy opisaliśmy grupę pacjentów z wulwodynią, u których stwierdzono IC zdiagnozowaną na podstawie PST1,3. To wstępne gromadzenie danych było częścią badania większej grupy pacjentów z bólem miednicy mniejszej, które zostały przebadane pod kątem objawów ze strony układu moczowego i przetestowane pod kątem IC przy użyciu testu PST. W zeszłym miesiącu zgłosiliśmy wyłącznie serię pacjentów z GV, którzy zostali przebadani pod kątem IC przy użyciu PST3. W tym najnowszym raporcie stwierdzono, że 102/122 (84%) pacjentów z GV miało pozytywny wynik PST. Dane te sugerują, że wielu pacjentów z wulwodynią może odczuwać ból pochodzenia pęcherzowego.

W 2008 roku Welk i Teichman opisali grupę pacjentów z IC leczonych roztworem alkinalizowanej heparyny z lidokainą wkraplaną do pęcherza moczowego (leczenie dopęcherzowe) w celu leczenia dysparunii 4. Stwierdzili, że 15 z 23 (65%) pacjentów zgłosiło poprawę powyżej 50% w obiektywnej ocenie pacjenta dotyczącej poprawy objawów. Ten raport pokazuje, że krótki cykl leczenia IC może spowodować znaczną ulgę w objawach.

Dopęcherzowe leczenie IC za pomocą roztworu heparyny, lidokainy i wodorowęglanu stało się powszechnym leczeniem pierwszego rzutu u wielu pacjentów, u których zdiagnozowano IC. Jego zastosowanie zostało zgłoszone jako część algorytmu opieki nad pacjentami z nowo zdiagnozowanym IC5. Jest powszechnie stosowany w połączeniu z multimodalnym leczeniem IC, ale jak pokazuje artykuł Welk & Teichman, może być stosowany samodzielnie z imponującymi początkowymi wynikami.

Nie ma doniesień o bezpośrednich porównaniach różnych terapii za pomocą wkraplania. Większość terapii wlewowych zawiera heparynę. Heparyna jest składnikiem normalnej bariery śluzówkowej glikozoaminoglikanu (GAG) w pęcherzu moczowym. Uważa się, że u pacjentów z IC ta bariera śluzówkowa jest uszkodzona, szczególnie w odniesieniu do obecności heparyny. Uważa się, że heparyna „odbudowuje” barierę śluzówkową w pęcherzu. Wiele terapii wkraplania do pęcherza zawiera również środek znieczulający, taki jak lidokaina. Uważa się, że środek znieczulający bezpośrednio leczy nerwy w pęcherzu moczowym i wokół niego poprzez odczulanie. Wodorowęglan sodu działa alkalizująco na roztwór, co również teoretycznie pomaga w absorpcji lub bezpośrednim leczeniu. Na koniec stwierdziliśmy, że niektórzy pacjenci odczuwali początkowe uczucie pieczenia przez kilka minut po zastosowaniu skoncentrowanej formuły składającej się z trzech składników i że niewielka ilość sterylnej wody pomaga temu zapobiec. Dlatego dodajemy sterylną wodę do wszystkich wlewek do pęcherza.

Uważamy, że w wielu przypadkach pacjenci z wulwodynią odczuwają ból, który pochodzi z pęcherza moczowego. Następnym logicznym krokiem w określeniu związku między wulovodynią a IC jest zaoferowanie krótkiego cyklu dopęcherzowego leczenia IC pacjentom z GV po rozpoznaniu i obserwowaniu złagodzenia objawów. Planujemy przeprowadzić test wrażliwości na potas w celach diagnostycznych, ponieważ uważamy, że nie ma jeszcze wystarczających opublikowanych danych, aby uzasadnić stosowanie prowokacji znieczulającej do celów badawczych. Wierzymy również, że PST może pomóc pacjentom z wulwodynią lepiej zrozumieć związek między pęcherzem a sromem. Ponadto jesteśmy przekonani, że PST nie powoduje dużego dyskomfortu, jak opisano w niektórych raportach. Planujemy kontynuować to i zgłosić nasze ustalenia zgodnie z opisem w niniejszym wniosku. Jeśli to badanie pilotażowe wykaże znaczące złagodzenie objawów w tej populacji, wówczas wskazane byłoby randomizowane badanie kontrolne z placebo. Ponadto, jeśli nasza hipoteza jest prawdziwa, można zbadać kilka metod leczenia stosowanych obecnie w IC do stosowania u pacjentów z GV. Wierzymy, że może to dosłownie otworzyć nowe drzwi do terapii dla pacjentów z GV.

CEL:

Planujemy zgłosić częstość występowania IC w pilotażowej grupie pacjentów z GV wykrytą przez PST. Planujemy również zgłosić stopień złagodzenia objawów uzyskany u pacjentów z dodatnim PST podczas i po sześciotygodniowym kursie wstępnej terapii dopęcherzowej dla IC przy użyciu kilku zwalidowanych narzędzi pomiarowych.

METODY:

Pacjenci, miejsca badania i IRB Planujemy włączyć do tego badania 30-60 pacjentów. Mamy nadzieję, że zakończymy to badanie jako wieloośrodkowe badanie z udziałem pacjentów zapisanych do dwóch instytucji. Planujemy uzyskać zgodę IRB w obu instytucjach. Okres rejestracji będzie trwał około jednego roku, od stycznia do grudnia 2010 r.

Definicja uogólnionej wulwodynii Na potrzeby niniejszego raportu planujemy posługiwać się definicją wulwodynii uzgodnioną na spotkaniu ISSVD w 2003 roku: GV to zespół bólowy charakteryzujący się bólem sromu trwającym co najmniej 3-6 miesięcy z dyskomfortem występującym w brak istotnych zmian zakaźnych, zapalnych lub nowotworowych oraz brak określonego klinicznie rozpoznawalnego zaburzenia jakiegokolwiek rodzaju (tj. idiopatycznego). Pacjentom z bólem ogólnie określanym jako piekący ból, który jest niesprowokowany, prowokowany lub jedno i drugie i który obejmuje większość sromu (niezlokalizowany), zostanie zaoferowana rejestracja. Ból może być stały lub przerywany. Chociaż objawy okresowe nie są częścią kryteriów ISSVD z 2003 r., planujemy włączyć pacjentów z objawami okresowymi, ponieważ uważamy, że objawy okresowe mogą oznaczać „zaostrzenia” IC. Ponadto pacjenci z objawami przejściowymi mogą mieć wulwodynię, która wcześniej pozostawała nierozpoznana.

Kryteria włączenia Planujemy włączyć kobiety w wieku 18 lat lub starsze z GV i negatywnymi testami na zakażenie moczu, negatywnymi posiewami na obecność Chlamydii i rzeżączki, jeśli jest to wskazane, oraz negatywnymi badaniami przesiewowymi lub posiewami na zakażenie drożdżakami lub bakteryjnym zapaleniem pochwy, jeśli jest to wskazane. Objawy pacjentki będą musiały obejmować brak wydzieliny z pochwy lub minimalną wydzielinę, a pacjentka będzie miała minimalny wynik Visual Analog Score dla bólu sromu wynoszący co najmniej 3/10.

Kryteria wykluczenia Z włączenia do badania wykluczymy pacjentów, którzy stosują przewlekłe narkotyczne leki przeciwbólowe lub mają miejscową wulwodynię. (Uważamy, że zlokalizowana wulwodynia jest mniej prawdopodobna w przypadku pęcherza moczowego).

Ocena objawów Chirurgiczne i medyczne historie pacjentów zostaną przejrzane i udokumentowane. Zostanie wypełniony kwestionariusz dotyczący objawów lub diagnozy innych zespołów bólowych, w tym zespołu jelita drażliwego, fibromialgii, endometriozy, przewlekłych bólów głowy, migren, zaburzeń hiperalergicznych lub autoimmunologicznych. Zostanie również podanych kilka innych standardowych kwestionariuszy, w tym: 1) Kwestionariusz bólu-nagłości-częstości lub „PUF”, 2) Indeks objawów O'Leary-Santa, 3) Krótka ankieta dotycząca jakości życia w moczu, 4) Wizualna analogowa skala bólu oraz, 5) dwa dni dzienniczka pęcherza moczowego. Pacjentka zostanie uznana za dodatnią pod względem objawów ze strony układu moczowego, jeśli oddaje mocz dziewięć lub więcej razy w ciągu 24 godzin lub odczuwa parcie na mocz lub ból związany z procesem oddawania moczu. Po 3, 6, 9 zabiegu oraz po 3-4 tygodniach od ostatniego zabiegu, ankiety zostaną ponownie podane. Planujemy zbierać punkty danych wielokrotnie podczas leczenia, ponieważ uważamy, że złagodzenie objawów może nastąpić szybko. Będzie to przydatne przy planowaniu kolejnych badań.

Badanie potasu Test PST zostanie przeprowadzony z pacjentem, który nie zna tożsamości dwóch roztworów, jak podano wcześniej.10-12. Wszyscy pacjenci i grupa kontrolna otrzymają te same informacje przed procedurą badania: że do pęcherza moczowego zostaną wkroplone dwa oddzielne, niezidentyfikowane roztwory i zostaną poproszeni o ocenę swoich reakcji. W skrócie, 40 ml wody będzie wkraplane do pęcherza moczowego pacjenta przez 5 minut, a wszelkie reakcje parcia na mocz lub bólu będą oceniane w skali od 0 do 5 (ryc. 1A). Następnie usunie się wodę i wkropli 40 ml roztworu potasu (40 mEq KCl w 100 ml wody) i podobnie stopniuje się reakcje. Po zakropleniu i usunięciu obu roztworów pacjent zostanie zapytany, czy jedno rozwiązanie powodowało większe parcie na mocz lub większy ból niż drugie. Wszelkie różnice między rozwiązaniami zostaną następnie ocenione jako łagodne, umiarkowane lub poważne.

Uznamy, że PST jest dodatni, jeśli spełnione są oba poniższe kryteria: stopień parcia naglącego lub stopień bólu pacjenta dla Roztworu 2 wynosił co najmniej dwa punkty powyżej zera, a pacjent zidentyfikował Roztwór 2 jako rozwiązanie powodujące więcej objawów. Wyniki podamy w postaci odsetka pacjentów z pozytywnym wynikiem testu.

Jeśli żadnemu z rozwiązań nie towarzyszą żadne objawy parcia na mocz lub bólu, wynik testu PST zostanie uznany za ujemny.

Jeśli pacjent zgłasza parcia na mocz lub ból związany z obydwoma roztworami, test jest potencjalnie nieokreślony. Wielu pacjentów z IC jest wrażliwych zarówno na objętość, jak i na substancje rozpuszczone, a kiedy reagują na oba roztwory, sugeruje to ból pochodzenia pęcherzowego. Ocenimy takie wyniki jako nieokreślone, chyba że Roztwór 2 (potas) był bardziej prowokujący objawy; wtedy ocenimy test pozytywnie. Liczba pacjentów z nieokreślonymi testami zostanie zgłoszona.

Zakroplenie pęcherza:

Pacjenci z dodatnim PST będą mogli kontynuować fazę leczenia w badaniu.

U tych pacjentów zostanie wykonanych dziewięć wlewek do pęcherza w ciągu około sześciu tygodni. Roztwór do wlewów do pęcherza będzie zawierał: heparynę 40 000 jednostek, lidokainę 4% - 5 ml (dawka całkowita 200 mg), wodorowęglan sodu 8,4 % - 3 ml i sterylną wodę - 5 ml. To jest nasza obecna standardowa terapia wkraplania pęcherza. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem testu PST pierwsze zakroplenie pęcherza moczowego zostanie wykonane natychmiast po wykonaniu testu PST.

Koszty studiów:

Diagnostykę i leczenie IC u pacjentów z wulwodynią wprowadziliśmy jako standardową część naszej opieki nad pacjentami przez ostatnie 5-7 lat. Dlatego planujemy kontynuować to jako rutynową opiekę i wystawiać rachunki za ubezpieczenie pacjentów za usługi oceny i zarządzania, a także wkraplanie pęcherza i PST. Nasze inne potencjalne ośrodki badawcze będą działać podobnie. Zwracamy się do Krajowego Stowarzyszenia Vulvodynia o wsparcie wyłącznie w zakresie bezpośrednich kosztów pokrycia kosztów koordynatora badań i wsparcia stypendialnego dla ich pracy nad tym badaniem. Te koszty bezpośrednie to: Koordynator ds. badań – 10 godzin tygodniowo przez 50 tygodni @ 37,60 za godzinę, w tym świadczenia = 18 800,00 USD plus wsparcie stypendialne dla kolegów - 5 godzin tygodniowo przez 50 tygodni po 32,45 za godzinę, w tym świadczenia = 8112,50 USD. Nasza łączna prośba o dofinansowanie wynosi 26 912,50 USD.

Zwykle wszystkie fundusze pozyskiwane na cele badawcze w naszej instytucji podlegają „podatkowi” narzutowemu w wysokości 25-30%. Nasz dyrektor ds. rozwoju badań klinicznych potwierdził, że wszelkie otrzymane fundusze NVA zostaną przeznaczone na bezpośrednie koszty badań, a nie koszty instytucjonalne. Potwierdzenie tego dostępne jest w formie pisemnej pod odrębną okładką.

Przyszłe zastosowania:

Jeśli to badanie pilotażowe wykaże znaczące złagodzenie objawów u pacjentów z GV, wówczas wskazane byłoby randomizowane badanie kontrolne placebo. Mamy nadzieję, że ten projekt położy podwaliny pod wniosek o grant badawczy od instytucji takiej jak NIDDK, aby dokładniej zbadać ten temat.

BIBLIOGRAFIA

1. Autorzy usunięci. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Zmieniające się koncepcje rozpoznawania i występowania śródmiąższowego zapalenia pęcherza Obecna diagnoza śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: ewoluujący paradygmat. Urol 2007;69, Suppl,
3. Autorzy usunięci. Ginekologiczna prezentacja śródmiąższowego zapalenia pęcherza wykryta przez dopęcherzową wrażliwość na potas. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Autorzy usunięci. Częstość występowania śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego u pacjentów z wulwodynią wykrytą na podstawie wrażliwości pęcherza moczowego na potas. J Sex Med. październik 2009; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Odpowiedź dyspareunii u pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego leczonych dopęcherzowo lidokainą, wodorowęglanem i heparyną. Urologia. Styczeń 2008;71(1):67-70.
6. Autorzy usunięci. Postępowanie z pacjentami ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego lub przewlekłym bólem miednicy mniejszej pochodzenia pęcherzowego: raport konsensusu. Curr Med Res Opinia. 2005 kwiecień;21(4):509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Przewlekły ból sromu i inny ból ginekologiczny: częstość występowania i charakterystyka w badaniu własnym. J Reprod Med. Styczeń 2006;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII Światowy Kongres, wspólnie sponsorowany przez American College of Obstetricians and Gynecologists, 12-16 października 2003 r., Salvador, Brazylia.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 Terminologia ISSVD i klasyfikacja wulwodynii: perspektywa historyczna. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Rola potasu w moczu w patogenezie i diagnostyce śródmiąższowego zapalenia pęcherza. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Nieprawidłowa wrażliwość na dopęcherzowy potas w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego i popromiennym zapaleniu pęcherza moczowego. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Test wrażliwości na potas. Tech Urol 1996;2:171-3.