En utprøving av intravesikal terapi for interstitiell cystitt hos pasienter med generalisert vulvodyni (VV/IC)

EN PRØV MED INTRAVESIKAL TERAPI FOR INTERSTITIELL CYSTITT HOS PASIENTER MED GENERALISERT VULVODYNI

BAKGRUNN:

Interstitiell cystitt (IC) er et urologisk smertesyndrom. De klassiske symptomene på IC er hyppighet, haster og smerte (dysuri) i fravær av en infeksjon eller annen åpenbar kilde. IC har også blitt beskrevet som et visceralt smertesyndrom. De siste årene har mindre vanlige presentasjoner av IC blitt rapportert hos kvinner med primære symptomer på gynekologisk smerte som endometriose, dysparuni og vulvodyni1. Dette målet med denne studien er å ytterligere karakterisere forholdet mellom vulvodyni og IC og å se om et kort kur med innledende terapi for IC kan lindre symptomer på generalisert vulvodyni (GV)

De diagnostiske kriteriene for IC, som ble vedtatt på midten av 1980-tallet på en NIDDK-konferanse, ble utviklet for forskningsformål. Disse kriteriene krever cystoskopi med hydrodistensjon på operasjonssalen under generell anestesi. Det er også flere eksklusjonskriterier for diagnose som begrenser dens nytte. Sluttresultatet er at opptil 60 % av tilfellene av IC kan gå glipp av ved å bruke NIDDK-kriterier for diagnostisering av IC2. På grunn av disse begrensningene brukes cystoskopi nå sjeldnere for diagnose.

De siste årene har kaliumsensitivitetstesten (PST) og «anestesiutfordringen» blitt utviklet som alternative tester for diagnostisering av IC. Disse nyere diagnostiske teknikkene er mindre invasive og mindre smertefulle enn cystoskopi med hydrodistensjon, og er nå ganske godt akseptert for diagnose.

Mine kolleger og jeg rapporterte først om en gruppe pasienter med vulvodyni som ble registrert å ha IC som diagnostisert av PST1,3. Denne innledende datainnsamlingen var en del av studien av en større gruppe pasienter med bekkensmerter som ble screenet for urinveissymptomer og testet for IC ved hjelp av PST. I forrige måned rapporterte vi kun en serie pasienter med GV som ble testet for IC ved hjelp av PST3. I denne siste rapporten ble 102 / 122 (84 %) av pasientene med GV funnet å ha en positiv PST. Disse dataene tyder på at mange pasienter med vulvodyni kan ha smerter av blæreopprinnelse.

I 2008 rapporterte Welk og Teichman om en gruppe pasienter med IC behandlet med en alkinalisert heparin-lidokain-oppløsning instillert i blæren (intravesikal behandling) for behandling av dysparuni 4. De fant at 15/23 (65 %) pasienter rapporterte forbedringer på mer enn 50 % på skalaen Pasientmålvurdering for forbedring av symptom. Denne rapporten viser at et kort behandlingsforløp for IC kan resultere i betydelig symptomlindring.

Intravesikal behandling av IC med en heparin-lidokain-bikarbonatløsning har blitt vanlig førstelinjebehandling for mange pasienter diagnostisert med IC. Bruken er rapportert som en del av en algoritme for pleie av pasienter som nylig er diagnostisert med IC5. Det brukes ofte i forbindelse med multimodal behandling for IC, men som Welk & Teichmans papir viser, kan det brukes alene med imponerende første resultater.

Det er ingen rapporterte head-to-head sammenligninger av ulike instillasjonsterapier. De fleste instillasjonsbehandlinger inneholder heparin. Heparin er en bestanddel av den normale glykaso-aminoglykan (GAG) slimhinnebarrieren i blæren. Hos pasienter med IC antas denne slimhinnebarrieren å være defekt, spesielt med tanke på tilstedeværelsen av heparin. Heparinet antas å "gjenoppbygge" slimhinnebarrieren i blæren. Mange blæreinstillasjonsterapier inneholder også et bedøvelsesmiddel som lidokain. Bedøvelsen antas å direkte behandle nerver i og rundt blæren gjennom desensibilisering. Natriumbikarbonat virker for å alkinalisere løsningen, som også har blitt teoretisert for å hjelpe med absorpsjon eller direkte behandling. Til slutt har vi funnet ut at noen pasienter har hatt en første brennende følelse i flere minutter med den konsentrerte formelen med tre ingredienser, og at en liten mengde sterilt vann bidrar til å forhindre dette. Derfor tilsetter vi det sterile vannet til alle blæreinstillasjoner.

Vi tror at pasienter med vulvodyni i mange tilfeller har smerter som henvises fra blæren. Det neste logiske trinnet i å definere forholdet mellom vulovodyni og IC er å tilby et kort kur med intravesikal behandling for IC til pasienter med GV etter diagnose og observere for symptomlindring. Vi planlegger å utføre en kaliumsensitivitetstest for diagnose da vi mener det ikke er nok publiserte data ennå til å støtte bruken av anestesiutfordringen til studieformål. Vi tror også at PST kan hjelpe pasienter med vulvodyni bedre å forstå sammenhengen mellom blæren og vulvaen. Videre er vi sikre på at PST ikke forårsaker mye ubehag, slik det er beskrevet i enkelte rapporter. Vi planlegger å fortsette med dette og rapportere funnene våre som beskrevet i denne søknaden. Hvis denne pilotstudien viser betydelig symptomlindring i denne populasjonen, vil en placebokontroll randomisert behandlingsstudie være indisert. Videre, hvis hypotesen vår stemmer, kan flere behandlingsmodaliteter som for tiden brukes for IC bli utforsket for bruk hos pasienter med GV. Vi tror at dette bokstavelig talt kan åpne en ny dør til terapi for pasienter med GV.

OBJEKTIV:

Vi planlegger å rapportere forekomsten av IC i en pilotgruppe av pasienter med GV som oppdaget av PST. Vi planlegger også å rapportere graden av symptomlindring oppnådd hos pasienter med positiv PST under og etter et seks ukers kur med initial intravesikal terapi for IC ved bruk av flere validerte måleverktøy.

METODER:

Pasienter, studiesteder og IRB Vi planlegger å melde 30-60 pasienter inn i denne studien. Vi håper å fullføre denne studien som en multi-site studie med pasienter registrert ved to institusjoner. Vi planlegger å få IRB-godkjenning ved begge institusjonene. Påmeldingsperioden vil være omtrent ett år fra januar til desember 2010.

Definisjon av generalisert vulvodyni For formålet med denne rapporten planlegger vi å bruke definisjonen av vulvodyni som ble enige om på møtet i ISSVD i 2003: GV er et smertesyndrom karakterisert av vulvasmerter i minst 3-6 måneders varighet med ubehag i fravær av relevante infeksiøse, inflammatoriske eller neoplastiske funn og i fravær av spesifikke klinisk identifiserbare lidelser av noe slag (dvs. idiopatisk). Pasienter med smerte generelt karakterisert som brennende smerte som er uprovosert, provosert eller begge deler og som involverer det meste av vulva (ikke lokalisert), vil bli tilbudt innmelding. Smerten kan være konstant eller intermitterende. Selv om intermitterende symptomer ikke er en del av ISSVD-kriteriene fra 2003, planlegger vi å registrere pasienter med intermitterende symptomer, da vi tror at intermitterende symptomer kan representere "oppbluss" av IC. Videre kan pasienter med intermitterende symptomer ha vulvodyni som tidligere ikke hadde blitt gjenkjent.

Inklusjonskriterier Vi planlegger å registrere kvinner 18 år eller eldre med GV og negative tester for urininfeksjon, negative kulturer for klamydia og gonoré når indisert, og negative screeninger eller kulturer for soppinfeksjon eller bakteriell vaginose når indisert. Pasientsymptomer må inkludere ingen eller minimal vaginal utflod, og pasienter vil ha en minimum visuell analog poengsum for vulvasmerter på minst 3/10.

Eksklusjonskriterier Vi vil ekskludere pasienter fra innmelding dersom de bruker kroniske narkotiske smertestillende medikamenter eller har lokalisert vulvodyni. (Vi tror at lokalisert vulvodyni er mindre sannsynlig av blæreopprinnelse.)

Symptomevaluering Pasientenes kirurgiske og medisinske historie vil bli gjennomgått og dokumentert. Et spørreskjema spesifikt angående symptomer eller diagnoser på andre smertesyndromer inkludert irritabel tarmsyndrom, fibromyalgi, endometriose, kronisk hodepine, migrene, hyperallergiske eller autoimmune lidelser vil bli utfylt. Flere andre standardiserte spørreskjemaer vil også bli administrert, inkludert: 1) Smerte-hast-frekvens eller "PUF"-spørreskjema, 2) O'Leary-Sant-symptomindeks, 3) kort - Urinary Quality of Life-undersøkelse, 4) visuell analog smerteskala og, 5) to dager med blæredagbok. En pasient vil bli ansett som positiv for urinveissymptomer hvis hun tømmer ni eller flere ganger i løpet av 24 timer eller har enten haster eller smerter forbundet med tømmeprosessen. Etter 3., 6., 9. behandling, samt 3-4 uker etter siste behandling, vil spørreskjemaer bli administrert på nytt. Vi planlegger å samle inn datapunkter flere ganger under behandlingen, da vi tror at symptomlindring kan oppstå raskt. Dette vil være nyttig å vite i planlegging av påfølgende studier.

Kaliumtesting PST vil bli utført med pasienten blindet for identiteten til de to løsningene som tidligere rapportert.10-12. Alle pasienter og kontroller vil motta den samme informasjonen i forkant av testprosedyren: at to separate, uidentifiserte løsninger vil bli instillert i blæren og at de vil bli bedt om å gradere reaksjonene sine. Kort oppsummert vil 40 ml vann dryppes inn i pasientens blære i 5 minutter, og eventuelle akutte reaksjoner eller smerte vil bli gradert på en skala fra 0-5 (Figur 1A). Deretter vil vann bli fjernet og 40 ml av en kaliumløsning (40 mEq KCl i 100 ml vann) vil bli instillert og reaksjoner gradert på samme måte. Etter at begge løsningene er instillert og fjernet, vil pasienten bli spurt om den ene løsningen forårsaket mer påtrengning eller mer smerte enn den andre. Enhver forskjell mellom løsningene vil da bli gradert som mild, moderat eller alvorlig.

Vi vil vurdere en PST som positiv hvis begge følgende kriterier er oppfylt: pasientens haster eller smertegrad for løsning 2 var minst to poeng over null, og pasienten identifiserte løsning 2 som løsningen som forårsaket flere symptomer. Vi vil rapportere resultater når det gjelder prosentandelen av pasienter med positive tester.

Hvis ingen av løsningene er assosiert med symptomer på haster eller smerte, vil PST anses som negativ.

Hvis pasienten rapporterer at det haster eller smerter forbundet med begge løsningene, er testen potensielt ubestemt. Mange pasienter med IC er både volumsensitive og oppløste stoffer, og når de reagerer på begge løsningene, tyder dette på smerter av blæreopprinnelse. Vi vil vurdere slike resultater som ubestemte med mindre løsning 2 (kalium) var mer provoserende for symptomer; da vurderer vi testen positiv. Antall pasienter med ubestemte tester vil bli rapportert.

Blæreinstillasjoner:

Pasienter med positiv PST vil være kvalifisert til å fortsette i behandlingsfasen av studien.

Ni blæreinstillasjoner vil bli utført over omtrent seks uker for disse pasientene. Løsningen som brukes til blæreinstillasjoner vil inneholde: heparin 40 000 enheter, lidokain 4 % - 5 ml (200 mg total dose), natriumbikarbonat 8,4 % - 3 ml og sterilt vann - 5 ml. Dette er vår nåværende standard blæreinstillasjonsterapi. For pasienter med positiv PST vil den første blæreinstillasjonen utføres umiddelbart etter PST.

Studiekostnader:

Vi har inkludert diagnostisering og behandling av IC hos pasienter med vulvodyni som en standard del av vår omsorg for pasienter de siste 5-7 årene. Derfor planlegger vi å videreføre dette som rutinemessig pleie og fakturere pasientforsikring for utrednings- og administrasjonstjenester samt blæreinstillasjoner og PST. Våre andre potensielle studiested(er) vil fortsette på samme måte. Vi søker støtte fra National Vulvodynia Association for utelukkende direkte kostnader til forskningskoordinatordekning og støtte fra andre stipender for deres arbeid med denne studien. Disse direkte kostnadene er: Forskningskoordinator -10 timer/uke i 50 uker @ 37,60 per time inkludert fordeler = $18 800,00 pluss stipendiatstøtte - 5 timer / uke i 50 uker @ 32,45 per time inkludert fordeler = $8 112,50. Vår totale forespørsel om finansiering er $26 912,50.

Normalt er alle midler anskaffet til forskningsformål ved vår institusjon underlagt en overhead "skatt" på 25-30%. Vår direktør for klinisk forskningsutvikling har bekreftet at eventuelle NVA-midler vil bli brukt til direkte forskningskostnader og ikke institusjonskostnader. Bekreftelse på dette foreligger skriftlig under eget deksel.

Fremtidige søknader:

Hvis denne pilotstudien viser signifikant symptomlindring hos pasienter med GV, vil en placebokontroll randomisert behandlingsstudie være indisert. Forhåpentligvis vil dette prosjektet legge grunnlaget for en søknad om forskningsstipend fra en institusjon som NIDDK for å utforske dette temaet videre.

REFERANSER

1. Forfattere slettet. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Endring av konsepter for gjenkjennelse og utbredelse av interstitiell blærebetennelse Current Diagnosis of Interstitial Cystitis: An Evolving Paradigm. Urol 2007;69, Suppl,
3. Forfattere slettet. Gynekologisk presentasjon av interstitiell cystitt som påvist ved intravesikal kaliumfølsomhet. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Forfattere slettet. Prevalens av interstitiell blærebetennelse hos vulvodynipasienter påvist av kaliumfølsomhet i blæren. J Sex Med. 2009 oktober; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Dyspareunirespons hos pasienter med interstitiell cystitt behandlet med intravesikalt lidokain, bikarbonat og heparin. Urologi. 2008 Jan;71(1):67-70.
6. Forfattere slettet. Behandling av pasienter med interstitiell cystitt eller kroniske bekkensmerter av blæreopprinnelse: en konsensusrapport. Curr Med Res Opin. 2005 apr;21(4):509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Kronisk vulva og annen gynekologisk smerte: prevalens og egenskaper i en selvrapportert undersøkelse. J Reprod Med. 2006 Jan;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII World Congress, i fellesskap sponset av American College of Obstetricians and Gynecologists, 12.-16. oktober 2003, Salvador, Brasil.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 ISSVD terminologi og klassifisering av vulvodynia: et historisk perspektiv. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Rollen til urinkalium i patogenesen og diagnosen av interstitiell cystitt. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Unormal følsomhet for intravesikalt kalium ved interstitiell cystitt og strålingscystitt. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Kaliumfølsomhetstest. Tech Urol 1996;2:171-3.