Un ensayo de terapia intravesical para la cistitis intersticial en pacientes con vulvodinia generalizada (VV/IC)

PRUEBA DE TERAPIA INTRAVESICAL PARA LA CISTITIS INTERSTICIAL EN PACIENTES CON VULVODINIA GENERALIZADA

ANTECEDENTES:

La cistitis intersticial (CI) es un síndrome de dolor urológico. Los síntomas clásicos de la CI son polaquiuria, urgencia y dolor (disuria) en ausencia de infección u otro origen evidente. La IC también se ha descrito como un síndrome de dolor visceral. En los últimos años, se han informado presentaciones menos comunes de CI en mujeres con síntomas primarios de dolor ginecológico como endometriosis, disparunia y vulvodinia1. El objetivo de este estudio es caracterizar aún más la relación entre la vulvodinia y la CI y ver si un curso breve de terapia inicial para la CI puede aliviar los síntomas de la vulvodinia generalizada (GV)

Los criterios de diagnóstico para IC, acordados a mediados de la década de 1980 en una conferencia NIDDK, se desarrollaron con fines de investigación. Estos criterios requieren cistoscopia con hidrodistensión en quirófano bajo anestesia general. También existen múltiples criterios de exclusión para el diagnóstico que limitan su utilidad. El resultado final es que hasta el 60 % de los casos de IC se pueden pasar por alto utilizando los criterios NIDDK para el diagnóstico de IC2. Debido a estas limitaciones, la cistoscopia ahora se usa con menos frecuencia para el diagnóstico.

En los últimos años, la prueba de sensibilidad al potasio (PST) y el "desafío anestésico" se han desarrollado como pruebas alternativas para el diagnóstico de la CI. Estas técnicas de diagnóstico más nuevas son menos invasivas y menos dolorosas que la cistoscopia con hidrodistensión, y ahora son bastante bien aceptadas para el diagnóstico.

Mis colegas y yo informamos por primera vez sobre un grupo de pacientes con vulvodinia que se observó que tenían CI diagnosticada por el PST1,3. Esta recopilación de datos inicial fue parte del estudio de un grupo más grande de pacientes con dolor pélvico que fueron examinados para detectar síntomas urinarios y se les hizo una prueba de CI mediante el PST. El mes pasado, informamos únicamente una serie de pacientes que presentaban VG a los que se les realizó la prueba de CI mediante el PST3. En este informe más reciente, se encontró que 102/122 (84 %) de los pacientes con GV tenían un PST positivo. Estos datos sugieren que muchas pacientes con vulvodinia pueden tener dolor de origen vesical.

En 2008, Welk y Teichman informan sobre un grupo de pacientes con CI tratados con una solución de heparina-lidocaína alkinalizada instilada en la vejiga (tratamiento intravesical) para el tratamiento de la disparunia 4. Encontraron que 15/23 (65%) pacientes informaron mejoras de más del 50% en la escala de Calificación objetiva del paciente de mejora de los síntomas. Este informe demuestra que un curso breve de tratamiento para la IC puede resultar en un alivio significativo de los síntomas.

El tratamiento intravesical de la CI con una solución de heparina, lidocaína y bicarbonato se ha convertido en el tratamiento de primera línea común para muchos pacientes diagnosticados con CI. Se ha informado su uso como parte de un algoritmo para el cuidado de pacientes recién diagnosticados con IC5. Se usa comúnmente junto con el tratamiento multimodal para la IC, pero como demuestra el artículo de Welk & Teichman, se puede usar solo con resultados iniciales impresionantes.

No hay comparaciones directas informadas de diferentes terapias de instilaciones. La mayoría de las terapias de instilación contienen heparina. La heparina es un constituyente de la barrera mucosa normal de glicoso-aminoglicanos (GAG) en la vejiga. En pacientes con CI, se piensa que esta barrera mucosa es defectuosa, específicamente en lo que respecta a la presencia de heparina. Se cree que la heparina "reconstruye" la barrera mucosa de la vejiga. Muchas terapias de instilación vesical también contienen un anestésico como la lidocaína. Se cree que el anestésico trata directamente los nervios dentro y alrededor de la vejiga a través de la desensibilización. El bicarbonato de sodio actúa para alquinalizar la solución que también se ha teorizado para ayudar con la absorción o el tratamiento directo. Por último, hemos encontrado que algunos pacientes han tenido una sensación inicial de ardor durante varios minutos con la fórmula concentrada de tres ingredientes y que una pequeña cantidad de agua estéril ayuda a prevenir esto. Por lo tanto, agregamos el agua estéril a todas las instilaciones vesicales.

Creemos que, en muchos casos, las pacientes con vulvodinia tienen dolor referido desde la vejiga. El siguiente paso lógico para definir la relación entre la vulovodinia y la CI es ofrecer un curso breve de tratamiento intravesical para la CI a los pacientes con VG después del diagnóstico y observar el alivio de los síntomas. Planeamos realizar una prueba de sensibilidad al potasio para el diagnóstico, ya que creemos que aún no hay suficientes datos publicados para respaldar el uso de la provocación anestésica con fines de estudio. También creemos que la PST puede ayudar a las pacientes con vulvodinia a comprender mejor la conexión entre la vejiga y la vulva. Además, estamos seguros de que el PST no causa muchas molestias, como se ha descrito en algunos informes. Planeamos proceder con esto e informar nuestros hallazgos como se describe en esta solicitud. Si este estudio piloto demuestra un alivio significativo de los síntomas en esta población, entonces estaría indicado un ensayo de tratamiento aleatorizado con control de placebo. Además, si nuestra hipótesis es cierta, se podrían explorar varias modalidades de tratamiento que se utilizan actualmente para la CI para su uso en pacientes con VG. Creemos que esto podría abrir literalmente una nueva puerta a la terapia para pacientes con VG.

OBJETIVO:

Planeamos reportar la incidencia de CI en un grupo piloto de pacientes con VG detectada por el PST. También planeamos informar el grado de alivio de los síntomas obtenido en pacientes con un PST positivo durante y después de un curso de seis semanas de terapia intravesical inicial para CI utilizando varias herramientas de medición validadas.

MÉTODOS:

Pacientes, sitios de estudio e IRB Planeamos inscribir de 30 a 60 pacientes en este estudio. Esperamos completar este estudio como un estudio multicéntrico con pacientes inscritos en dos instituciones. Planeamos obtener la aprobación del IRB en ambas instituciones. El período de inscripción será de aproximadamente un año de enero a diciembre de 2010.

Definición de vulvodinia generalizada A los efectos de este informe, planeamos utilizar la definición de vulvodinia acordada en la reunión de 2003 de la ISSVD: GV es un síndrome de dolor caracterizado por dolor vulvar durante al menos 3 a 6 meses de duración con malestar que ocurre en en ausencia de hallazgos infecciosos, inflamatorios o neoplásicos relevantes y en ausencia de un trastorno específico clínicamente identificable de cualquier tipo (es decir, idiopático). Se ofrecerá la inscripción a pacientes con dolor generalmente caracterizado como ardor no provocado, provocado o ambos y que afecta a la mayor parte de la vulva (no localizado). El dolor puede ser constante o intermitente. Aunque los síntomas intermitentes no forman parte de los criterios ISSVD de 2003, planeamos inscribir a pacientes con síntomas intermitentes, ya que creemos que los síntomas intermitentes pueden representar "brotes" de CI. Además, las pacientes con síntomas intermitentes pueden tener vulvodinia que antes no se había detectado.

Criterios de inclusión Planeamos inscribir a mujeres de 18 años o más con GV y pruebas negativas para infección de orina, cultivos negativos para clamidia y gonorrea cuando esté indicado, y exámenes o cultivos negativos para candidiasis o vaginosis bacteriana cuando esté indicado. Los síntomas de la paciente deberán incluir flujo vaginal nulo o mínimo y las pacientes tendrán una puntuación analógica visual mínima para el dolor vulvar de al menos 3/10.

Criterios de exclusión Excluiremos a los pacientes de la inscripción si usan analgésicos narcóticos crónicos o tienen vulvodinia localizada. (Creemos que es menos probable que la vulvodinia localizada se origine en la vejiga).

Evaluación de síntomas Se revisarán y documentarán los antecedentes médicos y quirúrgicos de los pacientes. Se completará un cuestionario específicamente sobre síntomas o diagnósticos de otros síndromes de dolor, incluido el síndrome del intestino irritable, fibromialgia, endometriosis, dolores de cabeza crónicos, migrañas, trastornos hiperalérgicos o autoinmunitarios. También se administrarán varios otros cuestionarios estandarizados, que incluyen: 1) Dolor-Urgencia-Frecuencia o cuestionario "PUF", 2) Índice de síntomas de O'Leary-Sant, 3) Encuesta corta de calidad de vida urinaria, 4) Escala de dolor analógica visual y, 5) dos días de diario de vejiga. Una paciente se considerará positiva para los síntomas urinarios si orina nueve o más veces en 24 horas o tiene urgencia o dolor asociado con el proceso de micción. Después de los tratamientos 3, 6 y 9, así como 3 o 4 semanas después del último tratamiento, se volverán a administrar los cuestionarios. Planeamos recopilar puntos de datos en múltiples momentos durante el tratamiento, ya que creemos que el alivio de los síntomas puede ocurrir rápidamente. Será útil saber esto en la planificación de estudios posteriores.

Prueba de potasio La PST se realizará sin que el paciente conozca la identidad de las dos soluciones, como se informó anteriormente.10-12. Todos los pacientes y los controles recibirán la misma información antes del procedimiento de prueba: que se instilarán en la vejiga dos soluciones separadas no identificadas y que se les pedirá que califiquen sus reacciones. En resumen, se instilarán 40 ml de agua en la vejiga del paciente durante 5 minutos y las reacciones de urgencia o dolor se calificarán en una escala de 0 a 5 (Figura 1A). Luego se eliminará el agua y se instilarán 40 ml de una solución de potasio (40 mEq KCl en 100 ml de agua) y las reacciones se graduarán de manera similar. Después de instilar y retirar ambas soluciones, se le preguntará al paciente si una solución causó más urgencia o más dolor que la otra. Cualquier diferencia entre las soluciones se calificará como leve, moderada o grave.

Consideraremos que un PST es positivo si se cumplen los dos criterios siguientes: el grado de urgencia o dolor del paciente para la Solución 2 fue de al menos dos puntos por encima de cero, y el paciente identificó la Solución 2 como la solución que causa más síntomas. Informaremos los resultados en términos del porcentaje de pacientes con pruebas positivas.

Si ninguna de las soluciones se asocia con síntomas de urgencia o dolor, el PST se considerará negativo.

Si el paciente informa urgencia o dolor asociado con ambas soluciones, la prueba es potencialmente indeterminada. Muchos pacientes con CI son sensibles tanto al volumen como a los solutos, y cuando reaccionan a ambas soluciones, esto sugiere dolor de origen vesical. Calificaremos tales resultados como indeterminados a menos que la Solución 2 (potasio) fuera más provocativa de los síntomas; entonces calificaremos la prueba como positiva. Se informará el número de pacientes con pruebas indeterminadas.

Instilaciones vesicales:

Los pacientes con un PST positivo serán elegibles para continuar en la fase de tratamiento del estudio.

Se realizarán nueve instilaciones vesicales durante aproximadamente seis semanas para estos pacientes. La solución utilizada para las instilaciones vesicales contendrá: heparina 40.000 unidades, lidocaína al 4% - 5 ml (dosis total de 200 mg), bicarbonato de sodio al 8,4 % - 3 ml y agua estéril - 5 ml. Esta es nuestra terapia de instilación vesical estándar actual. Para pacientes con un PST positivo, la primera instilación vesical se realizará inmediatamente después del PST.

Costos del estudio:

Hemos incluido el diagnóstico y tratamiento de CI en pacientes con vulvodinia como parte estándar de nuestra atención a pacientes durante los últimos 5 a 7 años. Por lo tanto, planeamos continuar con esto como atención de rutina y facturar al seguro de los pacientes los servicios de evaluación y manejo, así como las instilaciones vesicales y el PST. Nuestros otros sitios de estudio potenciales procederán de manera similar. Buscamos el apoyo de la Asociación Nacional de Vulvodinia únicamente para los costos directos de la cobertura del coordinador de investigación y el estipendio de los compañeros para su trabajo en este estudio. Estos costos directos son: Coordinador de investigación: 10 horas por semana durante 50 semanas a $ 37,60 por hora, incluidos los beneficios = $ 18,800.00 más apoyo de estipendio de compañeros: 5 horas a la semana durante 50 semanas a 32,45 por hora, incluidos los beneficios = $ 8112,50. Nuestra solicitud total de financiamiento es de $26,912.50.

Normalmente, todos los fondos adquiridos con fines de investigación en nuestra institución están sujetos a un "impuesto" general del 25-30%. Nuestro Director de Desarrollo de Investigación Clínica ha confirmado que los fondos NVA recibidos se aplicarán a los costos directos de investigación y no a los costos institucionales. La confirmación de esto está disponible por escrito en una cubierta separada.

Aplicaciones futuras:

Si este estudio piloto demuestra un alivio significativo de los síntomas en pacientes con VG, entonces estaría indicado un ensayo de tratamiento aleatorizado con control de placebo. Con suerte, este proyecto sentará las bases para una solicitud de subvención de investigación de una institución como el NIDDK para explorar más este tema.

REFERENCIAS

1. Autores eliminados. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Cambios en los conceptos de reconocimiento y prevalencia de la cistitis intersticial Diagnóstico actual de la cistitis intersticial: un paradigma en evolución. Urol 2007;69, suplemento,
3. Autores eliminados. Presentación ginecológica de cistitis intersticial detectada por sensibilidad al potasio intravesical. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Autores eliminados. Prevalencia de cistitis intersticial en pacientes con vulvodinia detectada por sensibilidad vesical al potasio. J Sexo Med. 2009 octubre; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Respuesta a la dispareunia en pacientes con cistitis intersticial tratados con lidocaína, bicarbonato y heparina intravesical. Urología. 2008 enero; 71 (1): 67-70.
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8. Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Vulvovaginal, XVII Congreso Mundial, patrocinado conjuntamente por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos, 12 al 16 de octubre de 2003, Salvador, Brasil.
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