Een proef met intravesicale therapie voor interstitiële cystitis bij patiënten met gegeneraliseerde vulvodynie (VV/IC)

EEN PROEF VAN INTRAVESICALE THERAPIE VOOR INTERSTITIËLE CYSTITIS BIJ PATIËNTEN MET GEGENERALISEERDE VULVODYNIE

ACHTERGROND:

Interstitiële cystitis (IC) is een urologisch pijnsyndroom. De klassieke symptomen van IC zijn frequentie, urgentie en pijn (dysurie) bij afwezigheid van een infectie of een andere voor de hand liggende bron. IC is ook beschreven als een visceraal pijnsyndroom. In de afgelopen jaren zijn minder vaak voorkomende vormen van IC gemeld bij vrouwen met primaire symptomen van gynaecologische pijn zoals endometriose, dysparunie en vulvodynie1. Dit doel van deze studie is om de relatie tussen vulvodynie en IC verder te karakteriseren en om te zien of een korte initiële therapie voor IC de symptomen van gegeneraliseerde vulvodynie (GV) kan verlichten.

De diagnostische criteria voor IC, die halverwege de jaren tachtig op een NIDDK-conferentie werden overeengekomen, werden ontwikkeld voor onderzoeksdoeleinden. Deze criteria vereisen cystoscopie met hydrodistentie in de operatiekamer onder algemene anesthesie. Er zijn ook meerdere uitsluitingscriteria voor diagnose die het nut ervan beperken. Het eindresultaat is dat tot 60% van de gevallen van IC kan worden gemist met behulp van NIDDK-criteria voor de diagnose van IC2. Vanwege deze beperkingen wordt cystoscopie nu minder vaak gebruikt voor diagnose.

De afgelopen jaren zijn de kaliumgevoeligheidstest (PST) en de "anesthetic challenge" ontwikkeld als alternatieve tests voor de diagnose van IC. Deze nieuwere diagnostische technieken zijn minder invasief en minder pijnlijk dan cystoscopie met hydrodistentie, en worden nu redelijk goed geaccepteerd voor diagnose.

Mijn collega's en ik rapporteerden voor het eerst over een groep patiënten met vulvodynie waarvan werd vastgesteld dat ze IC hadden zoals gediagnosticeerd door de PST1,3. Deze eerste gegevensverzameling was onderdeel van een studie van een grotere groep patiënten met bekkenpijn die werden gescreend op urinaire symptomen en getest op IC met behulp van de PST. Vorige maand rapporteerden we alleen een reeks patiënten met GV die werden getest op IC met behulp van de PST3. In dit meest recente rapport bleken 102/122 (84%) van de patiënten met GV een positieve PST te hebben. Deze gegevens suggereren dat veel patiënten met vulvodynie pijn kunnen hebben die voortkomt uit de blaas.

In 2008 rapporteren Welk en Teichman over een groep patiënten met IC die werden behandeld met een gealkiniseerde heparine-lidocaïne-oplossing die in de blaas werd ingebracht (intravesicale behandeling) voor de behandeling van dysparunie 4. Ze ontdekten dat 15/23 (65%) patiënten verbeteringen rapporteerden van meer dan 50% op de Patient Objective Rating of Improvement of Symptom-schaal. Dit rapport laat zien dat een korte behandelingskuur voor IC kan leiden tot aanzienlijke symptoomverlichting.

Intravesicale behandeling van IC met behulp van een heparine-lidocaïne-bicarbonaatoplossing is een gebruikelijke eerstelijnsbehandeling geworden voor veel patiënten met de diagnose IC. Het gebruik ervan is gerapporteerd als onderdeel van een algoritme voor de zorg voor patiënten die onlangs zijn gediagnosticeerd met IC5. Het wordt vaak gebruikt in combinatie met een multimodale behandeling voor IC, maar zoals het artikel van Welk & Teichman aantoont, kan het alleen worden gebruikt met indrukwekkende eerste resultaten.

Er zijn geen rechtstreekse vergelijkingen van verschillende instillatietherapieën gerapporteerd. De meeste instillatietherapieën bevatten heparine. Heparine is een bestanddeel van de normale glycaso-aminoglycan (GAG) mucosale barrière in de blaas. Bij patiënten met IC wordt aangenomen dat deze mucosale barrière defect is, met name wat betreft de aanwezigheid van heparine. Aangenomen wordt dat de heparine de mucosale barrière in de blaas "herbouwt". Veel blaasinstillatietherapieën bevatten ook een verdovingsmiddel zoals lidocaïne. Aangenomen wordt dat de verdoving de zenuwen in en rond de blaas rechtstreeks behandelt door middel van desensibilisatie. Natriumbicarbonaat werkt om de oplossing te alkaliseren, waarvan ook is getheoretiseerd dat het helpt bij absorptie of directe behandeling. Ten slotte hebben we ontdekt dat sommige patiënten een eerste paar minuten een branderig gevoel hebben gehad met de geconcentreerde formule met drie ingrediënten en dat een kleine hoeveelheid steriel water helpt om dit te voorkomen. Daarom voegen we het steriele water toe aan alle blaasinstillaties.

Wij zijn van mening dat patiënten met vulvodynie in veel gevallen pijn hebben die wordt veroorzaakt door de blaas. De volgende logische stap bij het definiëren van de relatie tussen vulovodynie en IC is het aanbieden van een korte intravesicale behandeling voor IC aan patiënten met GV na diagnose en observeren voor symptoomverlichting. We zijn van plan een kaliumgevoeligheidstest uit te voeren voor de diagnose, omdat we van mening zijn dat er nog niet genoeg gepubliceerde gegevens zijn om het gebruik van de anesthesie-uitdaging voor studiedoeleinden te ondersteunen. We geloven ook dat de PST patiënten met vulvodynie kan helpen de verbinding tussen de blaas en de vulva beter te begrijpen. Verder zijn we ervan overtuigd dat de PST niet veel ongemak veroorzaakt, zoals in sommige rapporten is beschreven. We zijn van plan hiermee door te gaan en onze bevindingen te rapporteren zoals beschreven in deze aanvraag. Als deze pilotstudie significante symptoomverlichting in deze populatie aantoont, zou een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde trial van behandeling geïndiceerd zijn. Verder, als onze hypothese klopt, zouden verschillende behandelingsmodaliteiten die momenteel voor IC worden gebruikt, kunnen worden onderzocht voor gebruik bij patiënten met GV. Wij geloven dat dit letterlijk een nieuwe deur naar therapie voor patiënten met GV kan openen.

DOELSTELLING:

We zijn van plan om de incidentie van IC te rapporteren in een pilotgroep van patiënten met GV zoals gedetecteerd door de PST. We zijn ook van plan om de mate van symptoomverlichting te rapporteren die is verkregen bij patiënten met een positieve PST tijdens en na een kuur van zes weken van initiële intravesicale therapie voor IC met behulp van verschillende gevalideerde meetinstrumenten.

METHODEN:

Patiënten, onderzoekslocaties en IRB We zijn van plan om 30-60 patiënten in te schrijven voor deze studie. We hopen deze studie af te ronden als een studie op meerdere locaties met patiënten die bij twee instellingen zijn ingeschreven. We zijn van plan om IRB-goedkeuring te verkrijgen bij beide instellingen. De inschrijvingsperiode is ongeveer een jaar van januari tot en met december 2010.

Definitie van gegeneraliseerde vulvodynie Voor de doeleinden van dit rapport zijn we van plan om de definitie van vulvodynie te gebruiken die is overeengekomen tijdens de bijeenkomst van de ISSVD in 2003: GV is een pijnsyndroom dat wordt gekenmerkt door vulvaire pijn gedurende ten minste 3-6 maanden met ongemak in de de afwezigheid van relevante infectieuze, inflammatoire of neoplastische bevindingen en de afwezigheid van een specifieke klinisch identificeerbare aandoening van welke aard dan ook (d.w.z. idiopathische). Patiënten met pijn die over het algemeen wordt gekenmerkt als brandende pijn die niet wordt uitgelokt, uitgelokt of beide en waarbij het grootste deel van de vulva (niet gelokaliseerd) betrokken is, wordt inschrijving aangeboden. De pijn kan constant of met tussenpozen zijn. Hoewel intermitterende symptomen geen deel uitmaken van de ISSVD-criteria van 2003, zijn we van plan om patiënten met intermitterende symptomen in te schrijven, omdat we denken dat intermitterende symptomen "opflakkeringen" van IC kunnen zijn. Verder kunnen patiënten met intermitterende symptomen vulvodynie hebben die voorheen niet werd herkend.

Inclusiecriteria We zijn van plan om vrouwen van 18 jaar of ouder in te schrijven met GV en negatieve testen voor urine-infectie, negatieve kweken voor Chlamydia en gonorroe indien geïndiceerd, en negatieve screenings of kweken voor schimmelinfectie of bacteriële vaginose indien geïndiceerd. Symptomen van de patiënt moeten geen of minimale vaginale afscheiding omvatten en patiënten zullen een minimale visuele analoge score voor vulvaire pijn hebben van ten minste 3/10.

Uitsluitingscriteria We zullen patiënten uitsluiten van inschrijving als ze chronische narcotische pijnmedicatie gebruiken of gelokaliseerde vulvodynie hebben. (Wij geloven dat gelokaliseerde vulvodynie minder waarschijnlijk is van blaasoorsprong.)

Symptoomevaluatie De chirurgische en medische geschiedenis van patiënten zal worden beoordeeld en gedocumenteerd. Er zal een vragenlijst worden ingevuld die specifiek betrekking heeft op symptomen of diagnoses van andere pijnsyndromen, waaronder prikkelbare darmsyndroom, fibromyalgie, endometriose, chronische hoofdpijn, migraine, hyperallergische of auto-immuunziekten. Verschillende andere gestandaardiseerde vragenlijsten zullen ook worden afgenomen, waaronder: 1) Pain-Urgency-Frequency of "PUF" vragenlijst, 2) O'Leary-Sant Symptom Index, 3) Short - Urinary Quality of life survey, 4) Visuele analoge pijnschaal en, 5) twee dagen blaasdagboek. Een patiënt wordt als positief beschouwd voor plassymptomen als ze negen of meer keer in 24 uur plast of aandrang of pijn heeft die verband houdt met het ledigingsproces. Na de 3e, 6e, 9e behandeling en 3-4 weken na de laatste behandeling worden de vragenlijsten opnieuw afgenomen. We zijn van plan om op meerdere momenten tijdens de behandeling gegevenspunten te verzamelen, omdat we denken dat symptoomverlichting snel kan optreden. Dit is handig om te weten bij het plannen van volgende studies.

Kaliumtesten De PST wordt uitgevoerd terwijl de patiënt blind is voor de identiteit van de twee oplossingen, zoals eerder gemeld.10-12. Alle patiënten en controles krijgen voorafgaand aan de testprocedure dezelfde informatie: dat er twee afzonderlijke, niet-geïdentificeerde oplossingen in de blaas worden ingebracht en dat hen wordt gevraagd hun reacties te beoordelen. In het kort wordt gedurende 5 minuten 40 ml water in de blaas van de patiënt gedruppeld en eventuele urgentie- of pijnreacties worden beoordeeld op een schaal van 0-5 (figuur 1A). Vervolgens wordt water verwijderd en wordt 40 ml van een kaliumoplossing (40 mEq KCl in 100 ml water) ingedruppeld en worden de reacties op dezelfde manier beoordeeld. Nadat beide oplossingen zijn ingebracht en verwijderd, wordt de patiënt gevraagd of de ene oplossing meer urgentie of meer pijn veroorzaakte dan de andere. Elk verschil tussen oplossingen wordt dan beoordeeld als mild, matig of ernstig.

We beschouwen een PST als positief als aan beide volgende criteria wordt voldaan: de urgentie of pijnscore van de patiënt voor Oplossing 2 was ten minste twee punten boven nul, en de patiënt identificeerde Oplossing 2 als de oplossing die meer symptomen veroorzaakt. We zullen resultaten rapporteren in termen van het percentage patiënten met positieve tests.

Als geen van beide oplossingen gepaard gaat met symptomen van aandrang of pijn, wordt de PST als negatief beschouwd.

Als de patiënt urgentie of pijn in verband met beide oplossingen meldt, is de test mogelijk onbepaald. Veel patiënten met IC zijn zowel volumegevoelig als gevoelig voor opgeloste stoffen, en wanneer ze op beide oplossingen reageren, duidt dit op pijn in de blaas. We zullen dergelijke resultaten als onbepaald beoordelen, tenzij oplossing 2 (kalium) de symptomen meer provoceerde; dan beoordelen we de test positief. Het aantal patiënten met onbepaalde tests zal worden gerapporteerd.

Blaasinstillaties:

Patiënten met een positieve PST komen in aanmerking om door te gaan in de behandelingsfase van de studie.

Bij deze patiënten zullen gedurende ongeveer zes weken negen blaasinstillaties worden uitgevoerd. De oplossing die wordt gebruikt voor blaasinstillatie bevat: heparine 40.000 eenheden, lidocaïne 4% - 5 ml (200 mg totale dosis), natriumbicarbonaat 8,4% - 3 ml en steriel water - 5 ml. Dit is onze huidige standaard blaasinstillatietherapie. Bij patiënten met een positieve PST wordt de eerste blaasinstillatie direct na de PST uitgevoerd.

Studiekosten:

We hebben de diagnose en behandeling van IC bij patiënten met vulvodynie de afgelopen 5-7 jaar standaard opgenomen in onze zorg voor patiënten. Daarom zijn we van plan dit voort te zetten als routinezorg en patiëntenverzekeringen in rekening te brengen voor evaluatie- en managementdiensten, evenals blaasinstillaties en de PST. Onze andere potentiële studielocatie(s) zullen op dezelfde manier te werk gaan. We zoeken de steun van de National Vulvodynia Association voor uitsluitend de directe kosten van de dekking van de onderzoekscoördinator en de ondersteuning van medestudenten voor hun werk aan deze studie. Deze directe kosten zijn: Onderzoekscoördinator -10 uur / week gedurende 50 weken @ 37,60 per uur inclusief voordelen = $ 18.800,00 plus steun voor collega-toelagen - 5 uur / week gedurende 50 weken @ 32,45 per uur inclusief voordelen = $ 8.112,50. Ons totale financieringsverzoek is $ 26.912,50.

Normaal gesproken zijn alle fondsen die voor onderzoeksdoeleinden aan onze instelling worden verworven, onderworpen aan een overhead "belasting" van 25-30%. Onze directeur van Clinical Research Development heeft bevestigd dat alle ontvangen NVA-fondsen zullen worden gebruikt voor directe onderzoekskosten en niet voor institutionele kosten. Een schriftelijke bevestiging hiervan is beschikbaar onder een aparte omslag.

Toekomstige toepassingen:

Als deze pilotstudie significante symptoomverlichting bij patiënten met GV aantoont, zou een placebo-gecontroleerde gerandomiseerde behandelingsproef geïndiceerd zijn. Hopelijk legt dit project de basis voor een aanvraag voor een onderzoeksbeurs van een instelling als het NIDDK om dit onderwerp verder uit te werken.

REFERENTIES

1. Auteurs verwijderd. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Veranderende concepten van herkenning en prevalentie van interstitiële cystitis Huidige diagnose van interstitiële cystitis: een evoluerend paradigma. Urol 2007;69, Suppl,
3. Auteurs verwijderd. Gynaecologische presentatie van interstitiële cystitis zoals gedetecteerd door intravesicale kaliumgevoeligheid. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Auteurs verwijderd. Prevalentie van interstitiële cystitis bij vulvodyniepatiënten gedetecteerd door blaaskaliumgevoeligheid. J Seksmed. okt 2009; XX:XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Dyspareunie-respons bij patiënten met interstitiële cystitis die werden behandeld met intravesicaal lidocaïne, bicarbonaat en heparine. Urologie. 2008 jan;71(1):67-70.
6. Auteurs verwijderd. Beheer van patiënten met interstitiële cystitis of chronische bekkenpijn van blaasoorsprong: een consensusrapport. Curr Med Res-opin. 2005 april; 21 (4): 509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd ik; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N ZO. Chronische vulvaire en andere gynaecologische pijn: prevalentie en kenmerken in een zelfgerapporteerd onderzoek. J Reprod Med. 2006 jan;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII World Congress, gezamenlijk gesponsord door het American College of Obstetricians and Gynecologists, 12-16 oktober 2003, Salvador, Brazilië.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 ISSVD-terminologie en classificatie van vulvodynie: een historisch perspectief. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. De rol van urinair kalium in de pathogenese en diagnose van interstitiële cystitis. J Urol 1998; 159: 1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Abnormale gevoeligheid voor intravesicaal kalium bij interstitiële cystitis en stralingscystitis. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Kalium gevoeligheidstest. Tech Urol 1996;2:171-3.