Zkouška intravezikální terapie intersticiální cystitidy u pacientů s generalizovanou vulvodynií (VV/IC)

ZKOUŠKA INTRAVEZIKÁLNÍ TERAPIE INTERSTICIÁLNÍ CYSTITIDY U PACIENTŮ S GENERALIZOVANOU VULVODYNIÍ

POZADÍ:

Intersticiální cystitida (IC) je urologický bolestivý syndrom. Klasickými příznaky IC jsou frekvence, naléhavost a bolest (dysurie) v nepřítomnosti infekce nebo jiného zjevného zdroje. IC byla také popsána jako syndrom viscerální bolesti. V posledních letech byly hlášeny méně časté projevy IC u žen s primárními příznaky gynekologické bolesti, jako je endometrióza, dysparunie a vulvodynie1. Cílem této studie je dále charakterizovat vztah mezi vulvodynií a IC a zjistit, zda krátký průběh počáteční terapie IC může zmírnit příznaky generalizované vulvodynie (GV)

Diagnostická kritéria pro IC, dohodnutá v polovině 80. let na konferenci NIDDK, byla vyvinuta pro výzkumné účely. Tato kritéria vyžadují cystoskopii s hydrodistencí na operačním sále v celkové anestezii. Existuje také několik vylučujících kritérií pro diagnózu, která omezují její užitečnost. Konečným výsledkem je, že až 60 % případů IC může být vynecháno pomocí kritérií NIDDK pro diagnózu IC2. Kvůli těmto omezením se nyní cystoskopie k diagnostice používá méně často.

V posledních letech byly jako alternativní testy pro diagnostiku IC vyvinuty test citlivosti na draslík (PST) a „anestetická výzva“. Tyto novější diagnostické techniky jsou méně invazivní a méně bolestivé než cystoskopie s hydrodistencí a jsou nyní poměrně dobře přijímány pro diagnostiku.

Moji kolegové a já jsme poprvé informovali o skupině pacientů s vulvodynií, u kterých bylo zjištěno, že mají IC diagnostikovanou PST1,3. Tento počáteční sběr dat byl součástí studie větší skupiny pacientů s pánevní bolestí, kteří byli vyšetřeni na močové symptomy a testováni na IC pomocí PST. Minulý měsíc jsme informovali pouze o sérii pacientů s GV, kteří byli testováni na IC pomocí PST3. V této nejnovější zprávě bylo zjištěno, že 102/122 (84 %) pacientů s GV mělo pozitivní PST. Tyto údaje naznačují, že mnoho pacientů s vulvodynií může mít bolesti močového měchýře.

V roce 2008 uvádějí Welk a Teichman zprávu o skupině pacientů s IC léčených alkinalizovaným roztokem heparin-lidokainu instilovaným do močového měchýře (intravezikální léčba) k léčbě dysparunie 4. Zjistili, že 15/23 (65 %) pacientů hlásilo zlepšení o více než 50 % na škále pacientského objektivního hodnocení zlepšení symptomů. Tato zpráva ukazuje, že krátký průběh léčby IC může vést k významné úlevě od symptomů.

Intravezikální léčba IC pomocí roztoku heparin-lidokain-bikarbonát se stala běžnou léčbou první volby pro mnoho pacientů s diagnostikovanou IC. Jeho použití bylo hlášeno jako součást algoritmu pro péči o pacienty nově diagnostikované s IC5. Běžně se používá ve spojení s multimodální léčbou IC, ale jak ukazuje článek Welk & Teichman, může být použit samostatně s působivými počátečními výsledky.

Neexistují žádné zprávy o přímém srovnání různých instilačních terapií. Většina instilačních terapií obsahuje heparin. Heparin je složkou normální glykaso-aminoglykanové (GAG) slizniční bariéry v močovém měchýři. U pacientů s IC se má za to, že tato slizniční bariéra je defektní, konkrétně s ohledem na přítomnost heparinu. Předpokládá se, že heparin „obnovuje“ slizniční bariéru v močovém měchýři. Mnoho terapií instilací močového měchýře také obsahuje anestetikum, jako je lidokain. Předpokládá se, že anestetikum přímo léčí nervy v močovém měchýři a kolem něj prostřednictvím desenzibilizace. Hydrogenuhličitan sodný působí tak, že alkinalizuje roztok, o kterém se také předpokládá, že pomáhá při absorpci nebo přímé léčbě. Konečně jsme zjistili, že někteří pacienti měli počáteční pocit pálení po několik minut s koncentrovaným třísložkovým složením a že malé množství sterilní vody tomu pomáhá předcházet. Ke všem instilacím močového měchýře proto přidáváme sterilní vodu.

Domníváme se, že v mnoha případech mají pacienti s vulvodynií bolesti, které jsou přenášeny z močového měchýře. Dalším logickým krokem při definování vztahu mezi vulovodynií a IC je nabídnout pacientům s GV po diagnóze krátký průběh intravezikální léčby IC a pozorovat úlevu symptomů. Plánujeme provést test citlivosti na draslík za účelem diagnózy, protože se domníváme, že zatím není dostatek publikovaných údajů, které by podpořily použití anestetické výzvy pro studijní účely. Také věříme, že PST může pomoci pacientům s vulvodynií lépe porozumět spojení mezi močovým měchýřem a vulvou. Dále jsme přesvědčeni, že PST nezpůsobuje mnoho nepohodlí, jak bylo popsáno v některých zprávách. Plánujeme v tom pokračovat a nahlásit naše zjištění, jak je popsáno v této žádosti. Pokud tato pilotní studie prokáže významnou úlevu od symptomů u této populace, byla by indikována randomizovaná placebem kontrolovaná studie léčby. Dále, pokud platí naše hypotéza, bylo by možné prozkoumat několik léčebných modalit v současnosti používaných pro IC pro použití u pacientů s GV. Věříme, že by to mohlo doslova otevřít nové dveře do terapie pro pacienty s GV.

OBJEKTIVNÍ:

Plánujeme hlásit incidenci IC v pilotní skupině pacientů s GV zjištěnou PST. Plánujeme také uvést stupeň úlevy od symptomů dosažený u pacientů s pozitivním PST během a po šestitýdenním průběhu počáteční intravezikální terapie IC pomocí několika validovaných měřicích nástrojů.

METODY:

Pacienti, místa studie a IRB Do této studie plánujeme zapsat 30–60 pacientů. Doufáme, že tuto studii dokončíme jako studii na více místech s pacienty zařazenými do dvou institucí. Plánujeme získat souhlas IRB v obou institucích. Doba zápisu bude přibližně jeden rok od ledna do prosince 2010.

Definice generalizované vulvodynie Pro účely této zprávy plánujeme použít definici vulvodynie dohodnutou na zasedání ISSVD v roce 2003: GV je bolestivý syndrom charakterizovaný vulvální bolestí po dobu nejméně 3-6 měsíců s nepohodlím vyskytujícím se v nepřítomnost relevantních infekčních, zánětlivých nebo neoplastických nálezů a nepřítomnost specifické klinicky identifikovatelné poruchy jakéhokoli druhu (tj. idiopatické). Pacientům s bolestí obecně charakterizovanou jako palčivá bolest, která je nevyprovokovaná, vyprovokovaná nebo obojí a zahrnuje většinu vulvy (není lokalizovaná), bude nabídnuta registrace. Bolest může být konstantní nebo přerušovaná. Ačkoli intermitentní symptomy nejsou součástí kritérií ISSVD z roku 2003, plánujeme zařadit pacienty s intermitentními symptomy, protože se domníváme, že intermitentní symptomy mohou představovat „vzplanutí“ IC. Dále, pacienti s intermitentními příznaky mohou mít vulvodynii, která byla dříve nepoznaná.

Kritéria pro zařazení Plánujeme zařadit ženy ve věku 18 let nebo starší s GV a negativními testy na infekci moči, negativními kultivacemi na chlamydie a kapavku, pokud je to indikováno, a negativními screeningy nebo kultivacemi na kvasinkovou infekci nebo bakteriální vaginózu, pokud je to indikováno. Symptomy pacientky budou muset zahrnovat žádný nebo minimální vaginální výtok a pacientky budou mít minimální vizuální analogové skóre pro bolest vulvy alespoň 3/10.

Kritéria vyloučení Ze zařazení vyřadíme pacienty, kteří užívají léky proti chronické narkotické bolesti nebo mají lokalizovanou vulvodynii. (Domníváme se, že lokalizace vulvodynie je méně pravděpodobná z močového měchýře.)

Hodnocení symptomů Chirurgická a lékařská anamnéza pacientů bude přezkoumána a zdokumentována. Bude vyplněn dotazník specificky týkající se symptomů nebo diagnóz jiných bolestivých syndromů včetně syndromu dráždivého tračníku, fibromyalgie, endometriózy, chronických bolestí hlavy, migrén, hyperalergických nebo autoimunitních poruch. Bude také poskytnuto několik dalších standardizovaných dotazníků, včetně: 1) Dotazník bolesti-naléhavost nebo "PUF" dotazník, 2) index symptomů O'Leary-Sant, 3) krátký průzkum kvality života v moči, 4) vizuální analogová stupnice bolesti a, 5) dvoudenní deník močového měchýře. Pacientka bude považována za pozitivní, pokud jde o močové symptomy, pokud se vymočí devětkrát nebo vícekrát za 24 hodin nebo má buď naléhavost nebo bolest spojenou s procesem močení. Po 3., 6., 9. ošetření, stejně jako 3-4 týdny po posledním ošetření, budou dotazníky znovu podány. Plánujeme sbírat datové body několikrát během léčby, protože věříme, že úleva od symptomů může nastat rychle. To bude užitečné vědět při plánování dalších studií.

Testování draslíku Test PST bude proveden s pacientem zaslepeným vůči identitě dvou roztoků, jak bylo uvedeno dříve. 10-12. Všichni pacienti a kontroly dostanou před testovací procedurou stejné informace: že do močového měchýře budou instilovány dva samostatné, neidentifikované roztoky a že budou požádáni, aby ohodnotili své reakce. Stručně řečeno, 40 ml vody bude instilováno do pacientova močového měchýře po dobu 5 minut a jakákoli reakce naléhavosti nebo bolesti bude hodnocena na stupnici 0-5 (obrázek 1A). Poté se odstraní voda a přidá se 40 ml roztoku draslíku (40 mEq KCl ve 100 ml vody) a reakce se vyhodnotí podobně. Po nakapání a odstranění obou roztoků bude pacient dotázán, zda jeden roztok způsobil větší naléhavost nebo větší bolest než druhý. Jakýkoli rozdíl mezi řešeními bude poté hodnocen jako mírný, střední nebo závažný.

PST budeme považovat za pozitivní, pokud jsou splněna obě následující kritéria: pacientova naléhavost nebo stupeň bolesti pro řešení 2 byly alespoň dva body nad nulou a pacient identifikoval řešení 2 jako řešení způsobující více příznaků. Výsledky uvedeme v procentech pacientů s pozitivními testy.

Pokud ani jedno řešení není spojeno s příznaky naléhavosti nebo bolesti, PST bude považován za negativní.

Pokud pacient udává urgenci nebo bolest spojenou s oběma roztoky, je test potenciálně neurčitý. Mnoho pacientů s IC je citlivých jak na objem, tak i na rozpuštěnou látku, a když reagují na oba roztoky, svědčí to o bolesti močového měchýře. Takové výsledky budeme hodnotit jako neurčité, ledaže by Roztok 2 (draslík) více provokoval symptomy; pak test ohodnotíme pozitivně. Bude uveden počet pacientů s neurčitými testy.

Instilace močového měchýře:

Pacienti s pozitivním PST budou způsobilí pokračovat v léčebné fázi studie.

U těchto pacientů bude během přibližně šesti týdnů provedeno devět instilací močového měchýře. Roztok používaný pro instilace do močového měchýře bude obsahovat: heparin 40 000 jednotek, lidokain 4 % - 5 ml (celková dávka 200 mg), hydrogenuhličitan sodný 8,4 % - 3 ml a sterilní vodu - 5 ml. Toto je naše současná standardní terapie instilací močového měchýře. U pacientů s pozitivním PST bude první instilace močového měchýře provedena bezprostředně po PST.

Náklady na studium:

Diagnostiku a léčbu IC u pacientů s vulvodynií jsme zařadili jako standardní součást naší péče o pacienty posledních 5-7 let. Proto plánujeme pokračovat v této rutinní péči a fakturovat pacientům pojištění za služby hodnocení a managementu, stejně jako instilace močového měchýře a PST. Naše další potenciální studijní místa budou postupovat podobně. Ucházíme se o podporu Národní asociace Vulvodynia pouze na přímé náklady na pokrytí výzkumných koordinátorů a podporu kolegů na jejich práci na této studii. Tyto přímé náklady jsou: Koordinátor výzkumu – 10 hodin/týden po dobu 50 týdnů @ 37,60 za hodinu včetně výhod = 18 800,00 $ plus podpora kolegů – 5 hodin týdně po dobu 50 týdnů @ 32,45 za hodinu včetně výhod = 8 112,50 $. Naše celková žádost o financování je 26 912,50 $.

Běžně všechny prostředky získané pro výzkumné účely v naší instituci podléhají režijní „daně“ ve výši 25-30 %. Náš ředitel vývoje klinického výzkumu potvrdil, že veškeré obdržené prostředky NVA budou použity na přímé náklady na výzkum, nikoli na institucionální náklady. Potvrzení o tom je k dispozici písemně na samostatné obálce.

Budoucí aplikace:

Pokud tato pilotní studie prokáže významnou úlevu od symptomů u pacientů s GV, pak by byla indikována randomizovaná placebem kontrolovaná studie léčby. Doufejme, že tento projekt položí základy pro žádost o výzkumný grant od instituce, jako je NIDDK, aby bylo možné toto téma dále prozkoumat.

REFERENCE

1. Autoři smazáni. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Měnící se koncepty rozpoznávání a prevalence intersticiální cystitidy Současná diagnóza intersticiální cystitidy: vyvíjející se paradigma. Urol 2007;69, Suppl,
3. Autoři smazáni. Gynekologická prezentace intersticiální cystitidy zjištěná intravezikální citlivostí na draslík. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Autoři smazáni. Prevalence intersticiální cystitidy u pacientů s vulvodynií zjištěná citlivostí močového měchýře na draslík. J Sex Med. říjen 2009; XX: XX,
5. Welk BK, Teichman JM. Odpověď dyspareunie u pacientů s intersticiální cystitidou léčených intravezikálním lidokainem, bikarbonátem a heparinem. Urologie. leden 2008;71(1):67-70.
6. Autoři smazáni. Léčba pacientů s intersticiální cystitidou nebo chronickou pánevní bolestí močového měchýře: konsenzuální zpráva. Curr Med Res Opin. 21. dubna 2005 (4): 509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Chronická vulvální a jiná gynekologická bolest: prevalence a charakteristiky ve vlastním průzkumu. J Reprod Med. leden 2006;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII. světový kongres, společně sponzorovaný American College of Obstetricians and Gynecologists, 12.-16. října 2003, Salvador, Brazílie.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 ISSVD terminologie a klasifikace vulvodynie: historická perspektiva. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Úloha draslíku v moči v patogenezi a diagnostice intersticiální cystitidy. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Abnormální citlivost na intravezikální draslík u intersticiální cystitidy a radiační cystitidy. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Test citlivosti na draslík. Tech Urol 1996;2:171-3.