Un essai de thérapie intravésicale pour la cystite interstitielle chez les patients atteints de vulvodynie généralisée (VV/IC)

UN ESSAI DE THÉRAPIE INTRA-VÉSICALE POUR LA CYSTITE INTERSTITIELLE CHEZ LES PATIENTS AVEC VULVODYNIE GÉNÉRALISÉE

CONTEXTE:

La cystite interstitielle (CI) est un syndrome douloureux urologique. Les symptômes classiques de la CI sont la fréquence, l'urgence et la douleur (dysurie) en l'absence d'infection ou d'une autre source évidente. La CI a également été décrite comme un syndrome de douleur viscérale. Ces dernières années, des présentations moins fréquentes de CI ont été signalées chez des femmes présentant des symptômes primaires de douleur gynécologique tels que l'endométriose, la dysparunie et la vulvodynie1. Le but de cette étude est de caractériser davantage la relation entre la vulvodynie et la CI et de voir si un bref traitement initial de la CI peut soulager les symptômes de la vulvodynie généralisée (GV)

Les critères de diagnostic de la CI, convenus au milieu des années 1980 lors d'une conférence du NIDDK, ont été développés à des fins de recherche. Ces critères nécessitent une cystoscopie avec hydrodistension au bloc opératoire sous anesthésie générale. Il existe également de multiples critères d'exclusion pour le diagnostic qui limitent son utilité. Le résultat final est que jusqu'à 60 % des cas d'IC ​​peuvent être manqués en utilisant les critères NIDDK pour le diagnostic d'IC2. En raison de ces limitations, la cystoscopie est maintenant moins souvent utilisée pour le diagnostic.

Ces dernières années, le test de sensibilité au potassium (PST) et le « challenge anesthésique » ont été développés comme tests alternatifs pour le diagnostic de CI. Ces nouvelles techniques de diagnostic sont moins invasives et moins douloureuses que la cystoscopie avec hydrodistention, et sont maintenant assez bien acceptées pour le diagnostic.

Mes collègues et moi avons d'abord rendu compte d'un groupe de patients atteints de vulvodynie dont on a noté qu'ils avaient une CI diagnostiquée par le PST1,3. Cette collecte de données initiale faisait partie de l'étude d'un groupe plus important de patients souffrant de douleurs pelviennes qui ont été dépistés pour les symptômes urinaires et testés pour la CI à l'aide du PST. Le mois dernier, nous avons rapporté uniquement une série de patients présentant une GV qui ont été testés pour IC en utilisant le PST3. Dans ce rapport le plus récent, 102 / 122 (84 %) des patients atteints de GV présentaient un PST positif. Ces données suggèrent que de nombreux patients atteints de vulvodynie peuvent avoir des douleurs d'origine vésicale.

En 2008, Welk et Teichman rapportent un groupe de patients atteints de CI traités avec une solution d'héparine-lidocaïne alkinalisée instillée dans la vessie (traitement intravésical) pour le traitement de la dysparunie 4. Ils ont constaté que 15/23 (65%) patients ont signalé des améliorations supérieur à 50 % sur l'échelle d'évaluation objective de l'amélioration des symptômes par le patient. Ce rapport démontre qu'un bref traitement de la CI peut entraîner un soulagement significatif des symptômes.

Le traitement intravésical de la CI à l'aide d'une solution d'héparine-lidocaïne-bicarbonate est devenu le traitement de première ligne courant pour de nombreux patients diagnostiqués avec la CI. Son utilisation a été rapportée dans le cadre d'un algorithme pour la prise en charge des patients nouvellement diagnostiqués avec IC5. Il est couramment utilisé en conjonction avec le traitement multimodal de la CI, mais comme le démontre l'article de Welk & Teichman, il peut être utilisé seul avec des résultats initiaux impressionnants.

Il n'y a pas de comparaisons directes rapportées de différentes thérapies par instillations. La plupart des traitements par instillation contiennent de l'héparine. L'héparine est un constituant de la barrière muqueuse normale des glycaso-aminoglycanes (GAG) dans la vessie. Chez les patients atteints de CI, cette barrière muqueuse serait défectueuse, notamment en ce qui concerne la présence d'héparine. On pense que l'héparine "reconstruit" la barrière muqueuse dans la vessie. De nombreuses thérapies d'instillation dans la vessie contiennent également un anesthésique tel que la lidocaïne. On pense que l'anesthésique traite directement les nerfs dans et autour de la vessie par désensibilisation. Le bicarbonate de sodium agit pour alcaliniser la solution qui a également été théorisée pour aider à l'absorption ou au traitement direct. Enfin, nous avons constaté que certains patients ont eu une sensation de brûlure initiale pendant plusieurs minutes avec la formule concentrée à trois ingrédients et qu'une petite quantité d'eau stérile aide à prévenir cela. C'est pourquoi nous ajoutons de l'eau stérile à toutes les instillations vésicales.

Nous pensons que, dans de nombreux cas, les patients atteints de vulvodynie ont des douleurs qui proviennent de la vessie. La prochaine étape logique dans la définition de la relation entre la vulovodynie et la CI est d'offrir un court traitement intravésical de la CI aux patients atteints de GV après le diagnostic et d'observer le soulagement des symptômes. Nous prévoyons d'effectuer un test de sensibilité au potassium pour le diagnostic car nous pensons qu'il n'y a pas encore suffisamment de données publiées pour soutenir l'utilisation de la provocation anesthésique à des fins d'étude. Nous pensons également que le PST peut aider les patients atteints de vulvodynie à mieux comprendre le lien entre la vessie et la vulve. De plus, nous sommes convaincus que le PST ne cause pas beaucoup d'inconfort comme cela a été décrit dans certains rapports. Nous prévoyons d'aller de l'avant et de rendre compte de nos constatations comme décrit dans la présente demande. Si cette étude pilote démontre un soulagement significatif des symptômes dans cette population, un essai randomisé contre placebo du traitement serait alors indiqué. De plus, si notre hypothèse est vraie, plusieurs modalités de traitement actuellement utilisées pour la CI pourraient être explorées pour une utilisation chez les patients atteints de GV. Nous pensons que cela pourrait littéralement ouvrir une nouvelle porte à la thérapie pour les patients atteints de VG.

OBJECTIF:

Nous prévoyons de rapporter l'incidence de la CI dans un groupe pilote de patients atteints de GV, telle que détectée par le PST. Nous prévoyons également de rapporter le degré de soulagement des symptômes obtenu chez les patients avec un PST positif pendant et après un traitement intravésical initial de six semaines pour la CI à l'aide de plusieurs outils de mesure validés.

MÉTHODES :

Patients, sites d'étude et IRB Nous prévoyons d'inscrire 30 à 60 patients dans cette étude. Nous espérons terminer cette étude en tant qu'étude multisite avec des patients inscrits dans deux établissements. Nous prévoyons d'obtenir l'approbation de la CISR dans les deux établissements. La période d'inscription sera d'environ un an de janvier à décembre 2010.

Définition de la vulvodynie généralisée Aux fins de ce rapport, nous prévoyons d'utiliser la définition de la vulvodynie convenue lors de la réunion de 2003 de l'ISSVD : la GV est un syndrome douloureux caractérisé par une douleur vulvaire pendant au moins 3 à 6 mois avec une gêne survenant dans l'absence de résultats infectieux, inflammatoires ou néoplasiques pertinents et en l'absence de trouble spécifique cliniquement identifiable de quelque nature que ce soit (c'est-à-dire idiopathique). Les patientes souffrant de douleurs généralement caractérisées par une douleur brûlante non provoquée, provoquée ou les deux et impliquant la majeure partie de la vulve (non localisée) se verront proposer une inscription. La douleur peut être constante ou intermittente. Bien que les symptômes intermittents ne fassent pas partie des critères de l'ISSVD 2003, nous prévoyons de recruter des patients présentant des symptômes intermittents car nous pensons que les symptômes intermittents peuvent représenter des "poussées" de CI. De plus, les patients présentant des symptômes intermittents peuvent avoir une vulvodynie qui n'était pas reconnue auparavant.

Critères d'inclusion Nous prévoyons d'inscrire des femmes de 18 ans ou plus avec GV et des tests négatifs pour l'infection urinaire, des cultures négatives pour Chlamydia et la gonorrhée lorsque cela est indiqué, et des dépistages ou cultures négatifs pour une infection à levures ou une vaginose bactérienne lorsque cela est indiqué. Les symptômes des patients devront inclure des pertes vaginales nulles ou minimes et les patients auront un score visuel analogique minimum pour la douleur vulvaire d'au moins 3/10.

Critères d'exclusion Nous exclurons les patients de l'inscription s'ils utilisent des analgésiques narcotiques chroniques ou s'ils ont une vulvodynie localisée. (Nous pensons que la vulvodynie localisée est moins susceptible d'être d'origine vésicale.)

Évaluation des symptômes Les antécédents chirurgicaux et médicaux des patients seront examinés et documentés. Un questionnaire portant spécifiquement sur les symptômes ou les diagnostics d'autres syndromes douloureux, notamment le syndrome du côlon irritable, la fibromyalgie, l'endométriose, les maux de tête chroniques, les migraines, les troubles hyperallergiques ou auto-immuns, sera rempli. Plusieurs autres questionnaires standardisés seront également administrés, notamment : 1) questionnaire Douleur-Urgence-Fréquence ou "PUF", 2) O'Leary-Sant Symptom Index, 3) Enquête sur la qualité de vie urinaire courte, 4) Échelle visuelle analogique de la douleur et, 5) deux jours de journal de la vessie. Une patiente sera considérée comme positive pour les symptômes urinaires si elle urine neuf fois ou plus en 24 heures ou si elle a une urgence ou une douleur associée au processus d'évacuation. Après les 3ème, 6ème, 9ème traitements, ainsi que 3-4 semaines après le dernier traitement, les questionnaires seront ré-administrés. Nous prévoyons de collecter des points de données à plusieurs reprises au cours du traitement, car nous pensons que le soulagement des symptômes peut se produire rapidement. Il sera utile de le savoir lors de la planification d'études ultérieures.

Test de potassium Le PST sera effectué avec le patient aveuglé à l'identité des deux solutions comme précédemment rapporté.10-12. Tous les patients et témoins recevront les mêmes informations avant la procédure de test : que deux solutions distinctes non identifiées seront instillées dans la vessie et qu'il leur sera demandé de noter leurs réactions. En bref, 40 ml d'eau seront instillés dans la vessie du patient pendant 5 minutes et toute réaction d'urgence ou de douleur sera notée sur une échelle de 0 à 5 (Figure 1A). Ensuite, l'eau sera ensuite éliminée et 40 ml d'une solution de potassium (40 mEq KCl dans 100 ml d'eau) seront instillés et les réactions seront classées de la même manière. Une fois les deux solutions instillées et retirées, on demandera au patient si une solution a causé plus d'urgence ou plus de douleur que l'autre. Toute différence entre les solutions sera alors classée comme légère, modérée ou sévère.

Nous considérerons qu'un PST est positif si les deux critères suivants sont remplis : l'urgence ou le degré de douleur du patient pour la solution 2 était au moins deux points au-dessus de zéro, et le patient a identifié la solution 2 comme la solution causant le plus de symptômes. Nous rapporterons les résultats en termes de pourcentage de patients dont les tests sont positifs.

Si aucune des solutions n'est associée à des symptômes d'urgence ou de douleur, le PST sera considéré comme négatif.

Si le patient signale une urgence ou une douleur associée aux deux solutions, le test est potentiellement indéterminé. De nombreux patients atteints de CI sont à la fois sensibles au volume et sensibles aux solutés, et lorsqu'ils réagissent aux deux solutions, cela suggère une douleur d'origine vésicale. Nous évaluerons ces résultats comme indéterminés à moins que la solution 2 (potassium) n'ait provoqué davantage de symptômes ; alors nous évaluerons le test positif. Le nombre de patients avec des tests indéterminés sera rapporté.

Instillations vésicales :

Les patients avec un PST positif seront éligibles pour continuer dans la phase de traitement de l'étude.

Neuf instillations vésicales seront réalisées sur environ six semaines pour ces patients. La solution utilisée pour les instillations vésicales contiendra : héparine 40 000 unités, lidocaïne 4 % - 5 ml (dose totale de 200 mg), bicarbonate de sodium 8,4 % - 3 ml et eau stérile - 5 ml. Il s'agit de notre thérapie d'instillation vésicale standard actuelle. Pour les patients avec un PST positif, la première instillation dans la vessie sera effectuée immédiatement après le PST.

Frais d'études :

Nous avons inclus le diagnostic et le traitement de la CI chez les patients atteints de vulvodynie dans le cadre standard de nos soins pour les patients au cours des 5 à 7 dernières années. Par conséquent, nous prévoyons de continuer cela comme des soins de routine et de facturer l'assurance des patients pour les services d'évaluation et de gestion ainsi que les instillations vésicales et le PST. Nos autres sites d'étude potentiels procéderont de la même manière. Nous recherchons le soutien de la National Vulvodynia Association uniquement pour les coûts directs de la couverture du coordinateur de recherche et le soutien des bourses des collègues pour leur travail sur cette étude. Ces coûts directs sont : Coordonnateur de la recherche -10 heures/semaine pendant 50 semaines à 37,60 heures, avantages sociaux compris = 18 800,00 $ plus bourse de soutien - 5 heures / semaine pendant 50 semaines à 32,45 par heure, avantages sociaux compris = 8 112,50 $. Notre demande totale de financement est de 26 912,50 $.

Normalement, tous les fonds acquis à des fins de recherche dans notre institution sont soumis à une "taxe" générale de 25 à 30 %. Notre directeur du développement de la recherche clinique a confirmé que tous les fonds NVA reçus seront appliqués aux coûts de recherche directs et non aux coûts institutionnels. La confirmation de ceci est disponible par écrit sous pli séparé.

Applications futures :

Si cette étude pilote démontre un soulagement significatif des symptômes chez les patients atteints de GV, un essai randomisé contre placebo du traitement serait alors indiqué. Espérons que ce projet jettera les bases d'une demande de subvention de recherche auprès d'une institution telle que le NIDDK pour approfondir ce sujet.

LES RÉFÉRENCES

1. Auteurs supprimés. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Modification des concepts de reconnaissance et de prévalence de la cystite interstitielle Diagnostic actuel de la cystite interstitielle : un paradigme en évolution. Urol 2007;69, Suppl,
3. Auteurs supprimés. Présentation gynécologique de la cystite interstitielle détectée par la sensibilité intravésicale au potassium. Obstet Gynécol. 2001;98:127-132.
4. Auteurs supprimés. Prévalence de la cystite interstitielle chez les patients atteints de vulvodynie détectée par la sensibilité au potassium de la vessie. J Sex Med. octobre 2009 ; XX : XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Réponse de dyspareunie chez les patients atteints de cystite interstitielle traités par lidocaïne intravésicale, bicarbonate et héparine. Urologie. 2008 janvier;71(1):67-70.
6. Auteurs supprimés. Prise en charge des patients atteints de cystite interstitielle ou de douleur pelvienne chronique d'origine vésicale : un rapport de consensus. Opinion actuelle de la rés. méd. 2005 avril;21(4):509-16.
7. Bachmann GA ; Rosen R; Arnold LD ; Je Burd ; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis NSO. Douleurs vulvaires chroniques et autres douleurs gynécologiques : prévalence et caractéristiques dans une enquête autodéclarée. J Reprod Med. 2006 janvier;51(1):3-9.
8. Société internationale pour l'étude des maladies vulvo-vaginales, XVIIe Congrès mondial, parrainé conjointement par l'American College of Obstetricians and Gynecologists, 12-16 octobre 2003, Salvador, Brésil.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 Terminologie ISSVD et classification de la vulvodynie : une perspective historique. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Le rôle du potassium urinaire dans la pathogenèse et le diagnostic de la cystite interstitielle. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Sensibilité anormale au potassium intravésical dans la cystite interstitielle et la cystite radique. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Test de sensibilité au potassium. Tech Urol 1996;2:171-3.