Eine Studie zur intravesikalen Therapie der interstitiellen Zystitis bei Patienten mit generalisierter Vulvodynie (VV/IC)

EINE STUDIE ZUR INTRAVESISCHEN THERAPIE BEI ​​INTERSTITIELLER ZYSTITIS BEI PATIENTEN MIT GENERALISIERTER VULVODYNIE

HINTERGRUND:

Interstitielle Cystitis (IC) ist ein urologisches Schmerzsyndrom. Die klassischen Symptome von IC sind Häufigkeit, Harndrang und Schmerzen (Dysurie) in Abwesenheit einer Infektion oder einer anderen offensichtlichen Quelle. IC wurde auch als viszerales Schmerzsyndrom beschrieben. In den letzten Jahren wurde bei Frauen mit primären Symptomen gynäkologischer Schmerzen wie Endometriose, Dysparunie und Vulvodynie über weniger häufige Präsentationen von IC berichtet1. Das Ziel dieser Studie ist es, die Beziehung zwischen Vulvodynie und IC weiter zu charakterisieren und zu sehen, ob eine kurze Anfangstherapie für IC die Symptome einer generalisierten Vulvodynie (GV) lindern kann.

Die diagnostischen Kriterien für IC, die Mitte der 1980er Jahre auf einer NIDDK-Konferenz vereinbart wurden, wurden zu Forschungszwecken entwickelt. Diese Kriterien erfordern eine Zystoskopie mit Hydrodistention im Operationssaal unter Vollnarkose. Es gibt auch mehrere Ausschlusskriterien für die Diagnose, die ihre Nützlichkeit einschränken. Das Endergebnis ist, dass bis zu 60 % der IC-Fälle unter Verwendung der NIDDK-Kriterien für die Diagnose von IC2 übersehen werden können. Aufgrund dieser Einschränkungen wird die Zystoskopie heute seltener zur Diagnose eingesetzt.

Als alternative Tests zur Diagnostik der IC wurden in den letzten Jahren der Kaliumsensitivitätstest (PST) und der „Anästhesie-Challenge“ entwickelt. Diese neueren diagnostischen Techniken sind weniger invasiv und weniger schmerzhaft als die Zystoskopie mit Hydrodistention und werden heute ziemlich gut für die Diagnose akzeptiert.

Meine Kollegen und ich berichteten zuerst über eine Gruppe von Patienten mit Vulvodynie, bei denen eine IC festgestellt wurde, wie sie vom PST diagnostiziert wurde1,3. Diese anfängliche Datenerhebung war Teil einer Studie mit einer größeren Gruppe von Patienten mit Unterbauchschmerzen, die auf Harnsymptome untersucht und mit dem PST auf IC getestet wurden. Letzten Monat berichteten wir lediglich über eine Reihe von Patienten mit GV, die mit dem PST3 auf IC getestet wurden. In diesem jüngsten Bericht wurde bei 102/122 (84 %) der Patienten mit GV ein positiver PST festgestellt. Diese Daten deuten darauf hin, dass viele Patienten mit Vulvodynie blasenbedingte Schmerzen haben können.

Im Jahr 2008 berichten Welk und Teichman über eine Gruppe von Patienten mit IC, die mit einer alkalisierten Heparin-Lidocain-Lösung behandelt wurden, die in die Blase instilliert wurde (intravesikale Behandlung) zur Behandlung von Dysparunie 4. Sie fanden heraus, dass 15/23 (65 %) Patienten Verbesserungen berichteten von mehr als 50 % auf der Skala der objektiven Patientenbewertung der Verbesserung der Symptome. Dieser Bericht zeigt, dass eine kurze Behandlung von IC zu einer deutlichen Linderung der Symptome führen kann.

Die intravesikale Behandlung von IC mit einer Heparin-Lidocain-Bicarbonat-Lösung ist für viele Patienten, bei denen IC diagnostiziert wurde, zur üblichen Erstlinienbehandlung geworden. Seine Verwendung wurde als Teil eines Algorithmus für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter IC5 beschrieben. Es wird häufig in Verbindung mit einer multimodalen Behandlung für IC verwendet, aber wie der Artikel von Welk & Teichman zeigt, kann es allein mit beeindruckenden ersten Ergebnissen verwendet werden.

Es gibt keine gemeldeten Kopf-an-Kopf-Vergleiche verschiedener Instillationstherapien. Die meisten Instillationstherapien enthalten Heparin. Heparin ist ein Bestandteil der normalen Glykaso-Aminoglykan (GAG)-Schleimhautbarriere in der Blase. Bei Patienten mit IC gilt diese Schleimhautbarriere als defekt, insbesondere im Hinblick auf das Vorhandensein von Heparin. Es wird angenommen, dass das Heparin die Schleimhautbarriere in der Blase „wiederaufbaut“. Viele Blaseninstillationstherapien enthalten auch ein Anästhetikum wie Lidocain. Es wird angenommen, dass das Anästhetikum Nerven in und um die Blase durch Desensibilisierung direkt behandelt. Natriumbicarbonat wirkt, um die Lösung zu alkalisieren, was auch theoretisiert wurde, um bei der Absorption oder direkten Behandlung zu helfen. Schließlich haben wir festgestellt, dass einige Patienten mit der konzentrierten Drei-Zutaten-Formel mehrere Minuten lang ein anfängliches Brennen verspürten und dass eine kleine Menge steriles Wasser hilft, dies zu verhindern. Deshalb fügen wir allen Blaseninstillationen das sterile Wasser hinzu.

Wir glauben, dass Patienten mit Vulvodynie in vielen Fällen Schmerzen haben, die von der Blase ausgehen. Der nächste logische Schritt bei der Definition der Beziehung zwischen Vulovodynie und IC besteht darin, Patienten mit GV nach der Diagnose eine kurze intravesikale Behandlung für IC anzubieten und auf Symptomlinderung zu beobachten. Wir planen die Durchführung eines Kaliumempfindlichkeitstests für die Diagnose, da wir glauben, dass noch nicht genügend veröffentlichte Daten vorliegen, um die Verwendung der anästhetischen Herausforderung für Studienzwecke zu unterstützen. Wir glauben auch, dass der PST Patienten mit Vulvodynie helfen kann, die Verbindung zwischen Blase und Vulva besser zu verstehen. Darüber hinaus sind wir zuversichtlich, dass der PST keine großen Beschwerden verursacht, wie in einigen Berichten beschrieben wurde. Wir beabsichtigen, damit fortzufahren und unsere Ergebnisse wie in diesem Antrag beschrieben zu melden. Wenn diese Pilotstudie eine signifikante Linderung der Symptome in dieser Population zeigt, wäre eine placebokontrollierte randomisierte Behandlungsstudie angezeigt. Wenn unsere Hypothese zutrifft, könnten außerdem mehrere Behandlungsmodalitäten, die derzeit für IC verwendet werden, für die Verwendung bei Patienten mit GV untersucht werden. Wir glauben, dass dies buchstäblich eine neue Tür zur Therapie für Patienten mit GV öffnen könnte.

ZIELSETZUNG:

Wir planen, die Inzidenz von IC in einer Pilotgruppe von Patienten mit GV zu melden, wie sie vom PST festgestellt wurden. Wir planen auch, den Grad der Symptomlinderung zu berichten, der bei Patienten mit positivem PST während und nach einer sechswöchigen intravesikalen Initialtherapie für IC unter Verwendung mehrerer validierter Messinstrumente erzielt wurde.

METHODEN:

Patienten, Studienzentren und IRB Wir planen, 30-60 Patienten in diese Studie aufzunehmen. Wir hoffen, diese Studie als Multi-Site-Studie mit Patienten abzuschließen, die an zwei Institutionen eingeschrieben sind. Wir planen, die IRB-Zulassung bei beiden Instituten zu erhalten. Der Anmeldezeitraum beträgt ungefähr ein Jahr von Januar bis Dezember 2010.

Definition der generalisierten Vulvodynie Für die Zwecke dieses Berichts beabsichtigen wir, die Definition der Vulvodynie zu verwenden, die auf der Sitzung des ISSVD im Jahr 2003 vereinbart wurde: GV ist ein Schmerzsyndrom, das durch mindestens 3-6 Monate andauernde Vulvaschmerzen mit Beschwerden gekennzeichnet ist das Fehlen relevanter infektiöser, entzündlicher oder neoplastischer Befunde und das Fehlen einer spezifischen klinisch identifizierbaren Störung jeglicher Art (d. h. idiopathisch). Patienten mit Schmerzen, die im Allgemeinen als brennender Schmerz gekennzeichnet sind, der nicht provoziert, provoziert oder beides ist und den größten Teil der Vulva (nicht lokalisiert) betrifft, wird die Aufnahme angeboten. Der Schmerz kann konstant oder intermittierend sein. Obwohl intermittierende Symptome nicht Teil der ISSVD-Kriterien von 2003 sind, planen wir die Aufnahme von Patienten mit intermittierenden Symptomen, da wir glauben, dass intermittierende Symptome „Schübe“ von IC darstellen können. Darüber hinaus können Patienten mit intermittierenden Symptomen eine Vulvodynie haben, die zuvor unerkannt blieb.

Einschlusskriterien Wir planen, Frauen ab 18 Jahren mit GV und negativen Tests auf eine Urininfektion, negative Kulturen auf Chlamydien und Gonorrhoe, falls angezeigt, und negative Screenings oder Kulturen auf Hefeinfektion oder bakterielle Vaginose, falls angezeigt, aufzunehmen. Die Patientensymptome müssen keinen oder nur einen minimalen Vaginalausfluss beinhalten, und die Patienten müssen einen minimalen visuellen Analogwert für Vulvaschmerzen von mindestens 3/10 haben.

Ausschlusskriterien Wir werden Patienten von der Aufnahme ausschließen, wenn sie chronische narkotische Schmerzmittel einnehmen oder eine lokalisierte Vulvodynie haben. (Wir glauben, dass lokalisierte Vulvodynie weniger wahrscheinlich blasenbedingt ist.)

Symptombewertung Die Operations- und Krankengeschichten der Patienten werden überprüft und dokumentiert. Ein Fragebogen speziell zu Symptomen oder Diagnosen anderer Schmerzsyndrome, einschließlich Reizdarmsyndrom, Fibromyalgie, Endometriose, chronische Kopfschmerzen, Migräne, Hyperallergie oder Autoimmunerkrankungen, wird ausgefüllt. Mehrere andere standardisierte Fragebögen werden ebenfalls verabreicht, darunter: 1) Schmerz-Dringlichkeits-Frequenz- oder "PUF"-Fragebogen, 2) O'Leary-Sant-Symptomindex, 3) Short - Urinary Quality of Life Survey, 4) Visuelle analoge Schmerzskala und, 5) zwei Tage Blasentagebuch. Eine Patientin gilt als positiv für Harnwegssymptome, wenn sie innerhalb von 24 Stunden neunmal oder öfter Wasser lässt oder entweder Harndrang oder Schmerzen im Zusammenhang mit dem Entleerungsprozess hat. Nach der 3., 6., 9. Behandlung sowie 3-4 Wochen nach der letzten Behandlung werden die Fragebögen erneut ausgefüllt. Wir planen, während der Behandlung mehrmals Datenpunkte zu sammeln, da wir glauben, dass die Linderung der Symptome schnell eintreten kann. Dies ist bei der Planung nachfolgender Studien hilfreich.

Kaliumtest Der PST wird durchgeführt, wobei der Patient, wie zuvor berichtet, gegenüber der Identität der beiden Lösungen blind ist.10-12. Alle Patienten und Kontrollpersonen erhalten vor dem Testverfahren die gleichen Informationen: dass zwei getrennte, nicht identifizierte Lösungen in die Blase eingeträufelt werden und dass sie gebeten werden, ihre Reaktionen zu bewerten. Kurz gesagt, 40 ml Wasser werden 5 Minuten lang in die Blase des Patienten geträufelt und alle Reaktionen von Dringlichkeit oder Schmerz werden auf einer Skala von 0 bis 5 bewertet (Abbildung 1A). Dann wird das Wasser entfernt und 40 ml einer Kaliumlösung (40 mEq KCl in 100 ml Wasser) werden eingetropft und die Reaktionen ähnlich bewertet. Nachdem beide Lösungen instilliert und entfernt wurden, wird der Patient gefragt, ob eine Lösung mehr Dringlichkeit oder mehr Schmerzen verursacht als die andere. Jeder Unterschied zwischen den Lösungen wird dann als leicht, mäßig oder schwer eingestuft.

Wir betrachten einen PST als positiv, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt sind: Der Dringlichkeits- oder Schmerzgrad des Patienten für Lösung 2 war mindestens zwei Punkte über Null, und der Patient identifizierte Lösung 2 als die Lösung, die mehr Symptome verursacht. Wir werden die Ergebnisse als Prozentsatz der Patienten mit positiven Tests angeben.

Wenn keine Lösung mit Symptomen von Dringlichkeit oder Schmerzen verbunden ist, wird der PST als negativ betrachtet.

Wenn der Patient Dringlichkeit oder Schmerzen im Zusammenhang mit beiden Lösungen angibt, ist der Test möglicherweise unbestimmt. Viele Patienten mit IC sind sowohl volumensensitiv als auch sensitiv gegenüber gelösten Stoffen, und wenn sie auf beide Lösungen reagieren, deutet dies auf einen blasenbedingten Schmerz hin. Wir werden solche Ergebnisse als unbestimmt bewerten, es sei denn, Lösung 2 (Kalium) provozierte die Symptome stärker; dann bewerten wir den Test positiv. Die Anzahl der Patienten mit unbestimmten Tests wird gemeldet.

Blaseninstillationen:

Patienten mit einem positiven PST sind berechtigt, die Behandlungsphase der Studie fortzusetzen.

Bei diesen Patienten werden neun Blaseninstillationen über etwa sechs Wochen durchgeführt. Die für Blaseninstillationen verwendete Lösung enthält: Heparin 40.000 Einheiten, Lidocain 4 % – 5 ml (200 mg Gesamtdosis), Natriumbicarbonat 8,4 % – 3 ml und steriles Wasser – 5 ml. Dies ist unsere derzeitige Standard-Blaseninstillationstherapie. Bei Patienten mit positivem PST wird die erste Blaseninstillation unmittelbar nach dem PST durchgeführt.

Studienkosten:

Wir haben die Diagnose und Behandlung von IC bei Patienten mit Vulvodynie in den letzten 5-7 Jahren zum Standardbestandteil unserer Patientenversorgung gemacht. Daher planen wir, dies als Routineversorgung fortzusetzen und den Patienten die Bewertungs- und Managementdienste sowie die Blaseninstillationen und den PST in Rechnung zu stellen. Unsere anderen potenziellen Studienstandorte werden ähnlich vorgehen. Wir suchen die Unterstützung der National Vulvodynia Association für ausschließlich direkte Kosten der Deckung durch Forschungskoordinatoren und Stipendien für ihre Arbeit an dieser Studie. Diese direkten Kosten sind: Forschungskoordinator – 10 Std./Woche für 50 Wochen @ 37,60 pro Stunde inklusive Sozialleistungen = 18.800,00 $ plus Unterstützung durch ein Stipendium - 5 Stunden / Woche für 50 Wochen @ 32,45 pro Stunde, einschließlich Nebenleistungen = 8.112,50 USD. Unser Gesamtantrag auf Finanzierung beträgt 26.912,50 $.

In der Regel unterliegen alle zu Forschungszwecken eingeworbenen Mittel an unserer Einrichtung einer Overhead-„Steuer“ von 25-30%. Unser Direktor für klinische Forschungsentwicklung hat bestätigt, dass alle erhaltenen NVA-Mittel für direkte Forschungskosten und nicht für institutionelle Kosten verwendet werden. Die Bestätigung hierüber ist schriftlich mit separater Post erhältlich.

Zukünftige Anwendungen:

Wenn diese Pilotstudie eine signifikante Linderung der Symptome bei Patienten mit GV zeigt, wäre eine placebokontrollierte randomisierte Behandlungsstudie angezeigt. Hoffentlich legt dieses Projekt den Grundstein für einen Antrag auf ein Forschungsstipendium von einer Institution wie dem NIDDK, um dieses Thema weiter zu erforschen.

VERWEISE

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8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII. Weltkongress, gemeinsam gesponsert vom American College of Obstetricians and Gynecologists, 12.-16. Oktober 2003, Salvador, Brasilien.
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