Una prova di terapia intravescicale per la cistite interstiziale in pazienti con vulvodinia generalizzata (VV/IC)

UNA PROVA DI TERAPIA INTRAVESICALE PER LA CISTITE INTERSTIZIALE IN PAZIENTI CON VULVODINIA GENERALIZZATA

SFONDO:

La cistite interstiziale (IC) è una sindrome dolorosa urologica. I sintomi classici della IC sono frequenza, urgenza e dolore (disuria) in assenza di un'infezione o altra fonte evidente. La IC è stata anche descritta come una sindrome da dolore viscerale. Negli ultimi anni, sono state riportate presentazioni meno comuni di CI in donne con sintomi primari di dolore ginecologico come endometriosi, disparunia e vulvodinia1. Lo scopo di questo studio è caratterizzare ulteriormente la relazione tra vulvodinia e IC e vedere se un breve ciclo di terapia iniziale per IC può alleviare i sintomi della vulvodinia generalizzata (GV)

I criteri diagnostici per IC, concordati a metà degli anni '80 in una conferenza NIDDK, sono stati sviluppati per scopi di ricerca. Questi criteri richiedono una cistoscopia con idrodistensione in sala operatoria in anestesia generale. Esistono anche molteplici criteri di esclusione per la diagnosi che ne limitano l'utilità. Il risultato finale è che fino al 60% dei casi di IC può essere ignorato utilizzando i criteri NIDDK per la diagnosi di IC2. A causa di queste limitazioni, la cistoscopia viene ora utilizzata meno spesso per la diagnosi.

Negli ultimi anni, il test di sensibilità al potassio (PST) e la "prova anestetica" sono stati sviluppati come test alternativi per la diagnosi di IC. Queste nuove tecniche diagnostiche sono meno invasive e meno dolorose della cistoscopia con idrodistensione e sono ora accettate abbastanza bene per la diagnosi.

I miei colleghi e io abbiamo riferito per la prima volta di un gruppo di pazienti con vulvodinia a cui è stato notato che avevano IC come diagnosticato dal PST1,3. Questa raccolta di dati iniziale faceva parte dello studio di un gruppo più ampio di pazienti con dolore pelvico che sono stati sottoposti a screening per i sintomi urinari e testati per CI utilizzando il PST. Il mese scorso, abbiamo segnalato solo una serie di pazienti con GV che sono stati testati per IC utilizzando il PST3. In questo rapporto più recente, 102/122 (84%) dei pazienti con GV hanno avuto un PST positivo. Questi dati suggeriscono che molti pazienti con vulvodinia possono avere dolore di origine vescicale.

Nel 2008, Welk e Teichman riferiscono di un gruppo di pazienti con IC trattati con una soluzione alchinalizzata di eparina-lidocaina instillata nella vescica (trattamento intravescicale) per il trattamento della disparunia 4. Hanno scoperto che 15/23 (65%) pazienti hanno riportato miglioramenti superiore al 50% sulla scala del punteggio obiettivo del paziente per il miglioramento dei sintomi. Questo rapporto dimostra che un breve ciclo di trattamento per l'IC può portare a un significativo sollievo dai sintomi.

Il trattamento intravescicale della CI con una soluzione di eparina-lidocaina-bicarbonato è diventato un comune trattamento di prima linea per molti pazienti con diagnosi di CI. Il suo utilizzo è stato segnalato come parte di un algoritmo per la cura di pazienti con nuova diagnosi di IC5. È comunemente usato in combinazione con il trattamento multimodale per IC, ma come dimostra l'articolo di Welk & Teichman, può essere usato da solo con risultati iniziali impressionanti.

Non sono riportati confronti diretti tra diverse terapie di instillazione. La maggior parte delle terapie di instillazione contiene eparina. L'eparina è un costituente della normale barriera mucosa dei glicaso-aminoglicani (GAG) nella vescica. Nei pazienti con IC, si ritiene che questa barriera mucosale sia difettosa, in particolare per quanto riguarda la presenza di eparina. Si pensa che l'eparina "ricostruisca" la barriera mucosa nella vescica. Molte terapie di instillazione della vescica contengono anche un anestetico come la lidocaina. Si pensa che l'anestetico tratti direttamente i nervi dentro e intorno alla vescica attraverso la desensibilizzazione. Il bicarbonato di sodio agisce per alkinalizzare la soluzione che è stata anche teorizzata per favorire l'assorbimento o il trattamento diretto. Infine, abbiamo riscontrato che alcuni pazienti hanno avuto una sensazione di bruciore iniziale per diversi minuti con la formula concentrata a tre ingredienti e che una piccola quantità di acqua sterile aiuta a prevenirla. Quindi aggiungiamo l'acqua sterile a tutte le instillazioni della vescica.

Riteniamo che, in molti casi, i pazienti con vulvodinia abbiano dolore riferito dalla vescica. Il prossimo passo logico nella definizione della relazione tra vulovodinia e IC è offrire un breve ciclo di trattamento intravescicale per IC ai pazienti con GV dopo la diagnosi e osservare il sollievo dai sintomi. Abbiamo in programma di eseguire un test di sensibilità al potassio per la diagnosi poiché riteniamo che non ci siano ancora dati pubblicati sufficienti per supportare l'uso della sfida anestetica a scopo di studio. Riteniamo inoltre che il PST possa aiutare i pazienti con vulvodinia a comprendere meglio la connessione tra la vescica e la vulva. Inoltre, siamo fiduciosi che il PST non causi molti disagi come è stato descritto in alcuni rapporti. Abbiamo in programma di procedere con questo e riferire i nostri risultati come descritto in questa domanda. Se questo studio pilota dimostra un significativo sollievo dai sintomi in questa popolazione, sarebbe quindi indicato uno studio randomizzato di trattamento con controllo placebo. Inoltre, se la nostra ipotesi è vera, diverse modalità di trattamento attualmente utilizzate per IC potrebbero essere esplorate per l'uso in pazienti con GV. Crediamo che questo potrebbe letteralmente aprire una nuova porta alla terapia per i pazienti con GV.

OBBIETTIVO:

Abbiamo in programma di riportare l'incidenza di IC in un gruppo pilota di pazienti con GV rilevata dal PST. Abbiamo anche in programma di riportare il grado di sollievo dai sintomi ottenuto nei pazienti con un PST positivo durante e dopo un corso di sei settimane di terapia intravescicale iniziale per IC utilizzando diversi strumenti di misurazione convalidati.

METODI:

Pazienti, siti di studio e IRB Abbiamo in programma di arruolare 30-60 pazienti in questo studio. Speriamo di completare questo studio come studio multi-sito con pazienti arruolati in due istituzioni. Abbiamo in programma di ottenere l'approvazione IRB presso entrambe le istituzioni. Il periodo di iscrizione sarà di circa un anno da gennaio a dicembre 2010.

Definizione di Vulvodinia generalizzata Ai fini di questo rapporto, intendiamo utilizzare la definizione di vulvodinia concordata al meeting 2003 dell'ISSVD: GV è una sindrome dolorosa caratterizzata da dolore vulvare per almeno 3-6 mesi di durata con disagio che si verifica in l'assenza di reperti infettivi, infiammatori o neoplastici rilevanti e in assenza di specifici disturbi clinicamente identificabili di qualsiasi tipo (cioè idiopatici). Pazienti con dolore generalmente caratterizzato come dolore urente non provocato, provocato o entrambi e coinvolgente la maggior parte della vulva (non localizzato) verrà offerto l'arruolamento. Il dolore può essere costante o intermittente. Sebbene i sintomi intermittenti non facciano parte dei criteri ISSVD 2003, prevediamo di arruolare pazienti con sintomi intermittenti poiché riteniamo che i sintomi intermittenti possano rappresentare "riacutizzazioni" di IC. Inoltre, i pazienti con sintomi intermittenti possono avere vulvodinia che in precedenza non era stata riconosciuta.

Criteri di inclusione Abbiamo in programma di arruolare donne di età pari o superiore a 18 anni con GV e test negativi per infezione delle urine, colture negative per clamidia e gonorrea quando indicato e screening o colture negative per infezione da lievito o vaginosi batterica quando indicato. I sintomi del paziente dovranno includere perdite vaginali assenti o minime e i pazienti avranno un punteggio analogico visivo minimo per il dolore vulvare di almeno 3/10.

Criteri di esclusione Escluderemo i pazienti dall'arruolamento se usano farmaci antidolorifici narcotici cronici o hanno vulvodinia localizzata. (Riteniamo che localizzare la vulvodinia sia meno probabile che abbia origine dalla vescica.)

Valutazione dei sintomi Le storie chirurgiche e mediche dei pazienti saranno esaminate e documentate. Verrà compilato un questionario specifico riguardante i sintomi o le diagnosi di altre sindromi dolorose tra cui la sindrome dell'intestino irritabile, la fibromialgia, l'endometriosi, il mal di testa cronico, l'emicrania, i disturbi iperallergici o autoimmuni. Verranno inoltre somministrati diversi altri questionari standardizzati, tra cui: 1) questionario Pain-Urgence-Frequency o "PUF", 2) O'Leary-Sant Symptom Index, 3) Short - Urinary Quality of life survey, 4) Visual analog pain scale e, 5) due giorni di diario vescicale. Una paziente sarà considerata positiva per i sintomi urinari se urina nove o più volte in 24 ore o ha urgenza o dolore associati al processo di svuotamento. Dopo il 3°, 6°, 9° trattamento, nonché 3-4 settimane dopo l'ultimo trattamento, i questionari verranno somministrati nuovamente. Abbiamo in programma di raccogliere punti dati più volte durante il trattamento poiché riteniamo che il sollievo dai sintomi possa verificarsi rapidamente. Questo sarà utile sapere nella pianificazione per gli studi successivi.

Potassium Testing Il PST verrà eseguito con il paziente all'oscuro dell'identità delle due soluzioni come riportato in precedenza.10-12. Tutti i pazienti e i controlli riceveranno le stesse informazioni prima della procedura del test: che due soluzioni separate e non identificate verranno instillate nella vescica e che verrà chiesto loro di valutare le loro reazioni. In breve, 40 ml di acqua verranno instillati nella vescica del paziente per 5 minuti e qualsiasi reazione di urgenza o dolore verrà valutata su una scala da 0 a 5 (Figura 1A). Quindi l'acqua verrà rimossa e verranno instillati 40 ml di una soluzione di potassio (40 mEq KCl in 100 mL di acqua) e le reazioni saranno classificate in modo simile. Dopo che entrambe le soluzioni sono state instillate e rimosse, al paziente verrà chiesto se una soluzione ha causato più urgenza o più dolore dell'altra. Qualsiasi differenza tra le soluzioni verrà quindi classificata come lieve, moderata o grave.

Considereremo un PST positivo se entrambi i seguenti criteri sono soddisfatti: l'urgenza del paziente o il grado di dolore per la Soluzione 2 era almeno due punti sopra lo zero e il paziente ha identificato la Soluzione 2 come la soluzione che causa più sintomi. Riporteremo i risultati in termini di percentuale di pazienti con test positivi.

Se nessuna delle due soluzioni è associata a sintomi di urgenza o dolore, il PST sarà considerato negativo.

Se il paziente riferisce urgenza o dolore associato a entrambe le soluzioni, il test è potenzialmente indeterminato. Molti pazienti con IC sono sensibili sia al volume che ai soluti, e quando reagiscono a entrambe le soluzioni, ciò suggerisce dolore di origine vescicale. Valuteremo tali risultati come indeterminati a meno che la soluzione 2 (potassio) non fosse più provocatoria dei sintomi; quindi valuteremo il test positivo. Verrà riportato il numero di pazienti con test indeterminati.

Instillazioni vescicali:

I pazienti con un PST positivo potranno continuare nella fase di trattamento dello studio.

Per questi pazienti verranno eseguite nove instillazioni della vescica nell'arco di circa sei settimane. La soluzione utilizzata per le instillazioni vescicali conterrà: eparina 40.000 unità, lidocaina 4% - 5 ml (dose totale 200 mg), bicarbonato di sodio 8,4% - 3 ml e acqua sterile - 5 ml. Questa è la nostra attuale terapia standard di instillazione della vescica. Per i pazienti con un PST positivo, la prima instillazione della vescica verrà eseguita immediatamente dopo il PST.

Costi dello studio:

Abbiamo incluso la diagnosi e il trattamento della IC nei pazienti con vulvodinia come parte standard della nostra cura per i pazienti negli ultimi 5-7 anni. Pertanto, abbiamo in programma di continuare questo come cura di routine e fatturare l'assicurazione dei pazienti per i servizi di valutazione e gestione, nonché le instillazioni della vescica e il PST. I nostri altri potenziali siti di studio procederanno in modo simile. Cerchiamo il supporto della National Vulvodynia Association esclusivamente per i costi diretti della copertura del coordinatore della ricerca e del sostegno del collega per il loro lavoro su questo studio. Questi costi diretti sono: Coordinatore della ricerca -10 ore/settimana per 50 settimane a 37,60 l'ora compresi i benefici = $ 18.800,00 più supporto per lo stipendio del collega - 5 ore / settimana per 50 settimane a 32,45 l'ora inclusi i benefici = $ 8.112,50. La nostra richiesta totale di finanziamento è di $ 26.912,50.

Normalmente, tutti i fondi acquisiti per scopi di ricerca presso la nostra istituzione sono soggetti a una "tassa" sulle spese generali del 25-30%. Il nostro direttore dello sviluppo della ricerca clinica ha confermato che tutti i fondi NVA ricevuti saranno applicati ai costi diretti della ricerca e non ai costi istituzionali. La conferma di ciò è disponibile per iscritto in una busta separata.

Applicazioni future:

Se questo studio pilota dimostra un significativo sollievo dai sintomi nei pazienti con GV, sarebbe quindi indicato uno studio randomizzato di trattamento con controllo placebo. Si spera che questo progetto getti le basi per una domanda per una borsa di ricerca da parte di un'istituzione come il NIDDK per esplorare ulteriormente questo argomento.

RIFERIMENTI

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