Ett försök med intravesikal terapi för interstitiell cystit hos patienter med generaliserad vulvodyni (VV/IC)

ETT FÖRSÖK MED INTRAVESIKAL TERAPI FÖR INTERSTITIELL CYSTIT HOS PATIENTER MED GENERALISERAD VULVODYNI

BAKGRUND:

Interstitiell cystit (IC) är ett urologiskt smärtsyndrom. De klassiska symtomen på IC är frekvens, brådska och smärta (dysuri) i frånvaro av en infektion eller annan uppenbar källa. IC har också beskrivits som ett visceralt smärtsyndrom. Under de senaste åren har mindre vanliga IC-presentationer rapporterats hos kvinnor med primära symtom på gynekologisk smärta som endometrios, dysparuni och vulvodyni1. Syftet med denna studie är att ytterligare karakterisera sambandet mellan vulvodyni och IC och att se om en kort kur med initial terapi för IC kan lindra symtom på generaliserad vulvodyni (GV)

De diagnostiska kriterierna för IC, som kom överens om i mitten av 1980-talet vid en NIDDK-konferens, utvecklades för forskningsändamål. Dessa kriterier kräver cystoskopi med hydrodistention i operationssalen under generell anestesi. Det finns också flera uteslutningskriterier för diagnos som begränsar dess användbarhet. Slutresultatet är att upp till 60 % av fallen av IC kan missas med hjälp av NIDDK-kriterier för diagnos av IC2. På grund av dessa begränsningar används cystoskopi nu mindre ofta för diagnos.

På senare år har kaliumsensitivitetstestet (PST) och "anestesiutmaningen" utvecklats som alternativa tester för diagnos av IC. Dessa nyare diagnostiska tekniker är mindre invasiva och mindre smärtsamma än cystoskopi med hydrodistention och är nu ganska väl accepterade för diagnos.

Mina kollegor och jag rapporterade först om en grupp patienter med vulvodyni som noterades ha IC som diagnostiserats av PST1,3. Denna initiala datainsamling var en del av en studie av en större grupp patienter med bäckensmärta som screenades för urinvägssymtom och testades för IC med PST. Förra månaden rapporterade vi endast en serie patienter med GV som testades för IC med PST3. I denna senaste rapport visade sig 102/122 (84%) av patienterna med GV ha en positiv PST. Dessa data tyder på att många patienter med vulvodyni kan ha smärta från urinblåsan.

2008 rapporterade Welk och Teichman om en grupp patienter med IC som behandlats med en alkinaliserad heparin-lidokainlösning instillerad i urinblåsan (intravesikal behandling) för behandling av dysparuni 4. De fann att 15/23 (65%) patienter rapporterade förbättringar på mer än 50 % på skalan för patientens mål för förbättring av symtom. Denna rapport visar att en kort behandlingskur för IC kan resultera i betydande symtomlindring.

Intravesikal behandling av IC med en heparin-lidokain-bikarbonatlösning har blivit vanlig förstahandsbehandling för många patienter som diagnostiserats med IC. Dess användning har rapporterats som en del av en algoritm för vård av patienter som nyligen fått diagnosen IC5. Det används ofta i samband med multimodal behandling för IC, men som Welk & Teichmans papper visar kan det användas ensamt med imponerande initiala resultat.

Det finns inga rapporterade direkta jämförelser av olika instillationsterapier. De flesta instillationsbehandlingar innehåller heparin. Heparin är en beståndsdel av den normala glykaso-aminoglykan (GAG) slemhinnebarriären i urinblåsan. Hos patienter med IC tros denna slemhinnebarriär vara defekt, särskilt med hänsyn till förekomsten av heparin. Heparinet tros "återuppbygga" slemhinnebarriären i urinblåsan. Många behandlingar för instillation av urinblåsan innehåller också ett bedövningsmedel som lidokain. Bedövningen tros direkt behandla nerver i och runt urinblåsan genom desensibilisering. Natriumbikarbonat verkar för att alkinalisera lösningen som också har teoretiserats för att hjälpa till med absorption eller direkt behandling. Slutligen har vi upptäckt att vissa patienter har haft en första brännande känsla i flera minuter med den koncentrerade formeln med tre ingredienser och att en liten mängd sterilt vatten hjälper till att förhindra detta. Därför tillsätter vi det sterila vattnet till alla blåsinstillationer.

Vi tror att patienter med vulvodyni i många fall har smärta som remitteras från urinblåsan. Nästa logiska steg för att definiera sambandet mellan vulovodyni och IC är att erbjuda en kort kur av intravesikal behandling för IC till patienter med GV efter diagnos och observera för symtomlindring. Vi planerar att utföra ett kaliumkänslighetstest för diagnos eftersom vi tror att det inte finns tillräckligt med publicerade data ännu för att stödja användningen av anestesiutmaningen för studieändamål. Vi tror också att PST kan hjälpa patienter med vulvodyni att bättre förstå sambandet mellan urinblåsan och vulvan. Vidare är vi övertygade om att PST inte orsakar mycket obehag som har beskrivits i vissa rapporter. Vi planerar att gå vidare med detta och rapportera våra resultat enligt beskrivningen i denna ansökan. Om denna pilotstudie visar signifikant symtomlindring i denna population, skulle en randomiserad placebokontrollstudie av behandling vara indicerad. Vidare, om vår hypotes stämmer, kan flera behandlingsmodaliteter som för närvarande används för IC undersökas för användning hos patienter med GV. Vi tror att detta bokstavligen kan öppna en ny dörr till terapi för patienter med GV.

MÅL:

Vi planerar att rapportera incidensen av IC i en pilotgrupp av patienter med GV som upptäckts av PST. Vi planerar också att rapportera graden av symtomlindring som erhållits hos patienter med positiv PST under och efter sex veckors initial intravesikal behandling för IC med hjälp av flera validerade mätverktyg.

METODER:

Patienter, studieplatser och IRB Vi planerar att registrera 30-60 patienter i denna studie. Vi hoppas kunna slutföra denna studie som en multi-site studie med patienter inskrivna på två institutioner. Vi planerar att få IRB-godkännande vid båda institutionerna. Anmälningsperioden kommer att vara cirka ett år från januari till december 2010.

Definition av generaliserad vulvodyni I denna rapport planerar vi att använda definitionen av vulvodyni som man kom överens om vid ISSVD:s möte 2003: GV är ett smärtsyndrom som kännetecknas av vulvarsmärta under minst 3-6 månaders varaktighet med obehag som förekommer i frånvaron av relevanta infektiösa, inflammatoriska eller neoplastiska fynd och i frånvaro av specifik kliniskt identifierbar störning av något slag (d.v.s. idiopatisk). Patienter med smärta som generellt karakteriseras som brännande smärta som är oprovocerad, provocerad eller båda och involverar större delen av vulvan (ej lokaliserad) kommer att erbjudas inskrivning. Smärtan kan vara konstant eller intermittent. Även om intermittenta symtom inte är en del av ISSVD-kriterierna från 2003, planerar vi att registrera patienter med intermittenta symtom eftersom vi tror att intermittenta symtom kan representera "utbrott" av IC. Vidare kan patienter med intermittenta symtom ha vulvodyni som tidigare inte blivit igenkänd.

Inklusionskriterier Vi planerar att registrera kvinnor 18 år eller äldre med GV och negativa tester för urininfektion, negativa odlingar för klamydia och gonorré när så är indicerat och negativa screeningar eller odlingar för svampinfektion eller bakteriell vaginos när så är indicerat. Patientsymtom kommer att behöva inkludera ingen eller minimal vaginal flytning och patienterna kommer att ha ett minsta Visual Analog Score för vulvarsmärta på minst 3/10.

Uteslutningskriterier Vi kommer att utesluta patienter från inskrivning om de använder kroniskt narkotiska smärtstillande läkemedel eller har lokaliserad vulvodyni. (Vi tror att lokaliserad vulvodyni är mindre sannolikt av urinblåsan.)

Symptomutvärdering Patienternas kirurgiska och medicinska historia kommer att granskas och dokumenteras. Ett frågeformulär specifikt angående symtom eller diagnoser av andra smärtsyndrom inklusive irritabel tarm, fibromyalgi, endometrios, kronisk huvudvärk, migrän, hyperallergiska eller autoimmuna sjukdomar kommer att fyllas i. Flera andra standardiserade frågeformulär kommer också att administreras inklusive: 1) Smärta-Urgency-Frequency eller "PUF" frågeformulär, 2) O'Leary-Sant Symptom Index, 3) Kort - Urinary Quality of Life-undersökning, 4) Visual analog smärtskala och, 5) två dagars blåsdagbok. En patient kommer att anses positiv för urinvägssymtom om hon tömmer nio eller fler gånger inom 24 timmar eller har antingen brådskande eller smärta i samband med tömningsprocessen. Efter den 3:e, 6:e, 9:e behandlingen, samt 3-4 veckor efter den sista behandlingen, kommer frågeformulär att administreras på nytt. Vi planerar att samla in datapunkter vid flera tillfällen under behandlingen eftersom vi tror att symtomlindring kan uppstå snabbt. Detta kommer att vara användbart att veta vid planering för efterföljande studier.

Kaliumtestning PST kommer att utföras med patienten blind för identiteten av de två lösningarna som tidigare rapporterats.10-12. Alla patienter och kontroller kommer att få samma information innan testproceduren: att två separata, oidentifierade lösningar kommer att instilleras i urinblåsan och att de kommer att bli ombedda att gradera sina reaktioner. I korthet kommer 40 ml vatten att instilleras i patientens urinblåsa under 5 minuter och eventuella brådskande reaktioner eller smärta kommer att graderas på en skala från 0-5 (Figur 1A). Därefter kommer vatten att avlägsnas och 40 ml av en kaliumlösning (40 mEq KCl i 100 mL vatten) kommer att instilleras och reaktioner graderas på liknande sätt. Efter att båda lösningarna instillerats och tagits bort kommer patienten att tillfrågas om en lösning orsakade mer brådska eller mer smärta än den andra. Eventuella skillnader mellan lösningarna kommer då att graderas som mild, måttlig eller svår.

Vi kommer att betrakta en PST som positiv om båda följande kriterier är uppfyllda: patientens angelägenhetsgrad eller smärtgrad för lösning 2 var minst två poäng över noll, och patienten identifierade lösning 2 som lösningen som orsakade fler symtom. Vi kommer att rapportera resultat i form av andelen patienter med positiva tester.

Om ingen av lösningarna är förknippad med några symtom på brådska eller smärta, kommer PST att betraktas som negativt.

Om patienten rapporterar brådskande eller smärta i samband med båda lösningarna är testet potentiellt obestämt. Många patienter med IC är både volymkänsliga och känsliga för lösta ämnen, och när de reagerar på båda lösningarna tyder detta på smärta av urinblåsan. Vi kommer att bedöma sådana resultat som obestämda om inte lösning 2 (kalium) var mer provocerande av symtom; då kommer vi att betygsätta testet positivt. Antalet patienter med obestämda tester kommer att rapporteras.

Blåsinstillationer:

Patienter med positiv PST kommer att vara berättigade att fortsätta i studiens behandlingsfas.

Nio blåsinstillationer kommer att utföras under cirka sex veckor för dessa patienter. Lösningen som används för blåsinstillation kommer att innehålla: heparin 40 000 enheter, lidokain 4 % - 5 ml (200 mg total dos), natriumbikarbonat 8,4 % - 3 ml och sterilt vatten - 5 ml. Detta är vår nuvarande standardbehandling för blåsinstillation. För patienter med positiv PST kommer den första blåsinstillationen att utföras omedelbart efter PST.

Studiekostnader:

Vi har inkluderat diagnos och behandling av IC hos patienter med vulvodyni som en standard del av vår vård för patienter under de senaste 5-7 åren. Därför planerar vi att fortsätta detta som rutinvård och fakturera patientförsäkringar för utvärderings- och förvaltningstjänster samt blåsinstillationer och PST. Våra andra potentiella studieplatser kommer att fortsätta på liknande sätt. Vi söker stöd från National Vulvodynia Association för enbart direkta kostnader för forskningskoordinatortäckning och stipendiater för deras arbete med denna studie. Dessa direkta kostnader är: Forskningssamordnare -10 timmar/vecka i 50 veckor @ 37,60 per timme inklusive förmåner = $18 800,00 plus stipendiestöd - 5 timmar/vecka i 50 veckor @ 32,45 per timme inklusive förmåner = $8 112,50. Vår totala begäran om finansiering är $26 912,50.

Normalt är alla medel som förvärvas för forskningsändamål vid vår institution föremål för en overhead "skatt" på 25-30%. Vår chef för klinisk forskningsutveckling har bekräftat att eventuella NVA-medel kommer att användas för direkta forskningskostnader och inte institutionella kostnader. Bekräftelse på detta finns skriftligt under separat omslag.

Framtida applikationer:

Om denna pilotstudie visar signifikant symtomlindring hos patienter med GV, skulle en randomiserad placebokontrollstudie av behandling vara indicerad. Förhoppningsvis kommer detta projekt att lägga grunden för en ansökan om forskningsbidrag från en institution som NIDDK för att utforska detta ämne ytterligare.

REFERENSER

1. Författare raderade. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Ändrade begrepp om igenkänning och prevalens av interstitiell cystit Aktuell diagnos av interstitiell cystit: ett utvecklande paradigm. Urol 2007;69, Suppl,
3. Författare raderade. Gynekologisk presentation av interstitiell cystit som upptäckts av intravesikal kaliumkänslighet. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Författare raderade. Prevalens av interstitiell cystit hos vulvodynipatienter som upptäcks av känslighet för kalium i urinblåsan. J Sex Med. 2009 okt; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Dyspareunirespons hos patienter med interstitiell cystit som behandlats med intravesikalt lidokain, bikarbonat och heparin. Urologi. 2008 Jan;71(1):67-70.
6. Författare raderade. Hantering av patienter med interstitiell cystit eller kronisk bäckensmärta av urinblåsan: en konsensusrapport. Curr Med Res Opin. 2005 apr;21(4):509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Kronisk vulva och annan gynekologisk smärta: prevalens och egenskaper i en självrapporterad undersökning. J Reprod Med. 2006 Jan;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII World Congress, gemensamt sponsrad av American College of Obstetricians and Gynecologists, 12-16 oktober 2003, Salvador, Brasilien.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 ISSVD terminologi och klassificering av vulvodyni: ett historiskt perspektiv. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Rollen av urinkalium i patogenesen och diagnosen av interstitiell cystit. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Onormal känslighet för intravesikalt kalium vid interstitiell cystit och strålningscystit. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Kaliumkänslighetstest. Tech Urol 1996;2:171-3.