Et forsøg med intravesikal terapi for interstitiel blærebetændelse hos patienter med generaliseret vulvodyni (VV/IC)

ET FORSØG MED INTRAVESIKAL BEHANDLING TIL INTERSTITIEL CYSTIT HOS PATIENTER MED GENERALISERET VULVODYNI

BAGGRUND:

Interstitiel blærebetændelse (IC) er et urologisk smertesyndrom. De klassiske symptomer på IC er hyppighed, haster og smerte (dysuri) i fravær af en infektion eller anden åbenlys kilde. IC er også blevet beskrevet som et visceralt smertesyndrom. I de senere år er mindre almindelige præsentationer af IC blevet rapporteret hos kvinder med primære symptomer på gynækologisk smerte såsom endometriose, dysparuni og vulvodyni1. Dette formål med denne undersøgelse er yderligere at karakterisere forholdet mellem vulvodyni og IC og at se, om et kort indledende forløb for IC kan lindre symptomer på generaliseret vulvodyni (GV)

De diagnostiske kriterier for IC, som blev vedtaget i midten af ​​1980'erne på en NIDDK-konference, blev udviklet til forskningsformål. Disse kriterier kræver cystoskopi med hydrodistance på operationsstuen under generel anæstesi. Der er også flere udelukkelseskriterier for diagnose, som begrænser dens anvendelighed. Slutresultatet er, at op til 60% af tilfældene af IC kan overses ved at bruge NIDDK-kriterier til diagnosticering af IC2. På grund af disse begrænsninger bruges cystoskopi nu mindre ofte til diagnose.

I de senere år er kaliumsensitivitetstesten (PST) og "bedøvelsesudfordringen" blevet udviklet som alternative tests til diagnosticering af IC. Disse nyere diagnostiske teknikker er mindre invasive og mindre smertefulde end cystoskopi med hydrodistance og er nu ret godt accepteret til diagnose.

Mine kolleger og jeg rapporterede først om en gruppe patienter med vulvodyni, som blev noteret for at have IC som diagnosticeret af PST1,3. Denne indledende dataindsamling var en del af undersøgelsen af ​​en større gruppe patienter med bækkensmerter, som blev screenet for urinvejssymptomer og testet for IC ved hjælp af PST. Sidste måned rapporterede vi udelukkende en række patienter med GV, som blev testet for IC ved hjælp af PST3. I denne seneste rapport blev 102/122 (84%) af patienterne med GV fundet at have en positiv PST. Disse data tyder på, at mange patienter med vulvodyni kan have smerter af blæreoprindelse.

I 2008 rapporterede Welk og Teichman om en gruppe patienter med IC behandlet med en alkinaliseret heparin-lidocain-opløsning inddryppet i blæren (intravesikal behandling) til behandling af dysparuni 4. De fandt, at 15/23 (65%) patienter rapporterede forbedringer på mere end 50 % på skalaen Patient Objective Rating of Improvement of Symptom. Denne rapport viser, at et kort behandlingsforløb for IC kan resultere i betydelig symptomlindring.

Intravesikal behandling af IC ved hjælp af en heparin-lidocain-bicarbonatopløsning er blevet almindelig førstelinjebehandling for mange patienter diagnosticeret med IC. Dets brug er blevet rapporteret som en del af en algoritme til pleje af patienter, der er nyligt diagnosticeret med IC5. Det bruges almindeligvis i forbindelse med multimodal behandling af IC, men som Welk & Teichmans papir viser, kan det bruges alene med imponerende indledende resultater.

Der er ingen rapporterede head-to-head sammenligninger af forskellige instillationsbehandlinger. De fleste instillationsbehandlinger indeholder heparin. Heparin er en bestanddel af den normale glycaso-aminoglycan (GAG) slimhindebarriere i blæren. Hos patienter med IC menes denne slimhindebarriere at være defekt, specifikt med hensyn til tilstedeværelsen af ​​heparin. Heparinet menes at "genopbygge" slimhindebarrieren i blæren. Mange blæreinstillationsterapier indeholder også et bedøvelsesmiddel såsom lidokain. Bedøvelsen menes direkte at behandle nerver i og omkring blæren gennem desensibilisering. Natriumbicarbonat virker til at alkinalisere opløsningen, som også er blevet teoretiseret til at hjælpe med absorption eller direkte behandling. Endelig har vi fundet ud af, at nogle patienter har haft en indledende brændende fornemmelse i flere minutter med den koncentrerede formel med tre ingredienser, og at en lille mængde sterilt vand hjælper med at forhindre dette. Derfor tilsætter vi det sterile vand til alle blæreinstillationer.

Vi mener, at patienter med vulvodyni i mange tilfælde har smerter, der henvises fra blæren. Det næste logiske trin i at definere forholdet mellem vulovodyni og IC er at tilbyde et kort forløb med intravesikal behandling for IC til patienter med GV efter diagnose og observere for symptomlindring. Vi planlægger at udføre en kaliumfølsomhedstest til diagnose, da vi mener, at der endnu ikke er offentliggjort nok data til at understøtte brugen af ​​anæstesiudfordringen til undersøgelsesformål. Vi mener også, at PST kan hjælpe patienter med vulvodyni til bedre at forstå sammenhængen mellem blæren og vulvaen. Derudover er vi overbeviste om, at PST ikke forårsager meget ubehag, som det er blevet beskrevet i nogle rapporter. Vi planlægger at fortsætte med dette og rapportere vores resultater som beskrevet i denne ansøgning. Hvis dette pilotstudie viser signifikant symptomlindring i denne population, vil et randomiseret placebokontrolforsøg med behandling være indiceret. Yderligere, hvis vores hypotese holder stik, kunne flere behandlingsmodaliteter, der i øjeblikket anvendes til IC, undersøges til brug hos patienter med GV. Vi mener, at dette bogstaveligt talt kan åbne en ny dør til terapi for patienter med GV.

OBJEKTIV:

Vi planlægger at rapportere forekomsten af ​​IC i en pilotgruppe af patienter med GV som påvist af PST. Vi planlægger også at rapportere graden af ​​symptomlindring opnået hos patienter med positiv PST under og efter et seks ugers forløb med initial intravesikal terapi for IC ved hjælp af flere validerede måleværktøjer.

METODER:

Patienter, undersøgelsessteder og IRB Vi planlægger at inkludere 30-60 patienter i denne undersøgelse. Vi håber at fuldføre denne undersøgelse som en multi-site undersøgelse med patienter indskrevet på to institutioner. Vi planlægger at opnå IRB-godkendelse på begge institutioner. Tilmeldingsperioden vil være cirka et år fra januar til december 2010.

Definition af generaliseret vulvodyni Med henblik på denne rapport planlægger vi at bruge definitionen af ​​vulvodyni, som blev aftalt på ISSVD-mødet i 2003: GV er et smertesyndrom karakteriseret ved vulva smerte i mindst 3-6 måneders varighed med ubehag i fraværet af relevante infektiøse, inflammatoriske eller neoplastiske fund og i fravær af specifik klinisk identificerbar lidelse af enhver art (dvs. idiopatisk). Patienter med smerter generelt karakteriseret som brændende smerter, der er uprovokeret, fremkaldt eller begge dele, og som involverer det meste af vulvaen (ikke lokaliseret), vil blive tilbudt tilmelding. Smerten kan være konstant eller intermitterende. Selvom intermitterende symptomer ikke er en del af ISSVD-kriterierne fra 2003, planlægger vi at indskrive patienter med intermitterende symptomer, da vi mener, at intermitterende symptomer kan repræsentere "opblussen" af IC. Yderligere kan patienter med intermitterende symptomer have vulvodyni, som tidligere var blevet uerkendt.

Inklusionskriterier Vi planlægger at indskrive kvinder 18 år eller ældre med GV og negative tests for urininfektion, negative kulturer for klamydia og gonoré, når det er indiceret, og negative screeninger eller kulturer for gærinfektion eller bakteriel vaginose, når det er indiceret. Patientsymptomer skal omfatte ingen eller minimal vaginalt udflåd, og patienterne vil have en visuel analog score for vulvasmerter på mindst 3/10.

Eksklusionskriterier Vi vil udelukke patienter fra indskrivning, hvis de bruger kronisk narkotisk smertestillende medicin eller har lokaliseret vulvodyni. (Vi mener, at lokaliseret vulvodyni er mindre sandsynlig af blæreoprindelse.)

Symptomevaluering Patienternes kirurgiske og medicinske historie vil blive gennemgået og dokumenteret. Et spørgeskema specifikt vedrørende symptomer eller diagnoser på andre smertesyndromer, herunder irritabel tyktarm, fibromyalgi, endometriose, kronisk hovedpine, migræne, hyperallergiske eller autoimmune lidelser vil blive udfyldt. Adskillige andre standardiserede spørgeskemaer vil også blive administreret, herunder: 1) Smerte-Urgency-Frequency eller "PUF"-spørgeskema, 2) O'Leary-Sant Symptom Index, 3) Kort - Urinary Quality of Life-undersøgelse, 4) Visuel analog smerteskala og, 5) to dages blæredagbog. En patient vil blive betragtet som positiv for urinvejssymptomer, hvis hun tømmer ni eller flere gange i løbet af 24 timer eller har enten akutte eller smerter forbundet med tømningsprocessen. Efter 3., 6., 9. behandling, samt 3-4 uger efter sidste behandling, vil spørgeskemaer blive genadministreret. Vi planlægger at indsamle datapunkter på flere tidspunkter under behandlingen, da vi mener, at symptomlindring kan forekomme hurtigt. Dette vil være nyttigt at vide i planlægningen af ​​efterfølgende undersøgelser.

Kaliumtestning PST vil blive udført med patienten blindet over for identiteten af ​​de to opløsninger som tidligere rapporteret.10-12. Alle patienter og kontroller vil modtage den samme information forud for testproceduren: at to separate, uidentificerede opløsninger vil blive dryppet i blæren, og at de vil blive bedt om at gradere deres reaktioner. Kort fortalt vil 40 ml vand blive dryppet ind i patientens blære i 5 minutter, og eventuelle akutte reaktioner eller smerte vil blive graderet på en skala fra 0-5 (Figur 1A). Derefter vil vand blive fjernet, og 40 ml af en kaliumopløsning (40 mEq KCl i 100 ml vand) vil blive inddryppet, og reaktionerne vil blive graderet på samme måde. Efter at begge opløsninger er inddryppet og fjernet, vil patienten blive spurgt, om den ene løsning forårsagede mere presserende eller mere smerte end den anden. Enhver forskel mellem opløsninger vil derefter blive klassificeret som mild, moderat eller svær.

Vi vil betragte en PST som positiv, hvis begge følgende kriterier er opfyldt: patientens hastende eller smertegrad for løsning 2 var mindst to point over nul, og patienten identificerede løsning 2 som løsningen, der forårsagede flere symptomer. Vi vil rapportere resultater i forhold til procentdelen af ​​patienter med positive tests.

Hvis ingen af ​​løsningerne er forbundet med symptomer på uopsættelighed eller smerte, vil PST blive betragtet som negativ.

Hvis patienten rapporterer akut eller smerte forbundet med begge løsninger, er testen potentielt ubestemt. Mange patienter med IC er både volumenfølsomme og opløste stoffer, og når de reagerer på begge opløsninger, tyder det på smerter af blæreoprindelse. Vi vil vurdere sådanne resultater som ubestemte, medmindre opløsning 2 (kalium) var mere provokerende for symptomer; så vurderer vi testen positiv. Antallet af patienter med ubestemte test vil blive rapporteret.

Blæreinstillationer:

Patienter med en positiv PST vil være berettiget til at fortsætte i undersøgelsens behandlingsfase.

Ni blæreinstillationer vil blive udført over cirka seks uger for disse patienter. Opløsningen, der anvendes til blæreinstillation, vil indeholde: heparin 40.000 enheder, lidocain 4 % - 5 ml (200 mg total dosis), natriumbicarbonat 8,4 % - 3 ml og sterilt vand - 5 ml. Dette er vores nuværende standard blæreinstillationsterapi. For patienter med positiv PST vil den første blæreinstillation blive udført umiddelbart efter PST.

Studieomkostninger:

Vi har inkluderet diagnosticering og behandling af IC hos patienter med vulvodyni som en standard del af vores behandling af patienter i de sidste 5-7 år. Derfor planlægger vi at fortsætte dette som rutinemæssig pleje og fakturere patienternes forsikring for udrednings- og administrationsydelser samt blæreinstillationer og PST. Vores andre potentielle undersøgelsessteder vil fortsætte på samme måde. Vi søger støtte fra National Vulvodynia Association til udelukkende direkte omkostninger til forskningskoordinatordækning og stipendiater til deres arbejde med denne undersøgelse. Disse direkte omkostninger er: Forskningskoordinator -10 timer/uge i 50 uger @ 37,60 pr. time inklusive fordele = $18.800,00 plus stipendiestøtte - 5 timer/uge i 50 uger @ 32,45 pr. time inklusive fordele = $8.112,50. Vores samlede anmodning om finansiering er $26.912,50.

Normalt pålægges alle midler erhvervet til forskningsformål på vores institution en overhead "skat" på 25-30%. Vores direktør for klinisk forskningsudvikling har bekræftet, at eventuelle NVA-midler vil blive anvendt til direkte forskningsomkostninger og ikke institutionelle omkostninger. Bekræftelse herpå foreligger skriftligt under særskilt dækning.

Fremtidige ansøgninger:

Hvis denne pilotundersøgelse viser signifikant symptomlindring hos patienter med GV, vil et randomiseret placebokontrolforsøg med behandling være indiceret. Forhåbentlig vil dette projekt lægge grundlaget for en ansøgning om forskningsbevilling fra en institution som NIDDK for at udforske dette emne nærmere.

REFERENCER

1. Forfattere slettet. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1395-400
2. Evans, R., Sant, G. Ændring af begreber om genkendelse og forekomst af interstitiel blærebetændelse Nuværende diagnose af interstitiel blærebetændelse: et paradigme i udvikling. Urol 2007;69, Suppl,
3. Forfattere slettet. Gynækologisk præsentation af interstitiel blærebetændelse som påvist ved intravesikal kaliumfølsomhed. Obstet Gynecol. 2001;98:127-132.
4. Forfattere slettet. Forekomst af interstitiel blærebetændelse hos vulvodynipatienter påvist af blærekaliumfølsomhed. J Sex Med. 2009 okt; XX: XX ,
5. Welk BK, Teichman JM. Dyspareuni-respons hos patienter med interstitiel blærebetændelse behandlet med intravesikal lidokain, bicarbonat og heparin. Urologi. 2008 Jan;71(1):67-70.
6. Forfattere slettet. Håndtering af patienter med interstitiel blærebetændelse eller kronisk bækkensmerter af blæreoprindelse: en konsensusrapport. Curr Med Res Opin. 2005 Apr;21(4):509-16.
7. Bachmann GA; Rosen R; Arnold LD; Burd I; Rhoads GG; Leiblum SR; Avis N SO. Kronisk vulva og andre gynækologiske smerter: prævalens og karakteristika i en selvrapporteret undersøgelse. J Reprod Med. 2006 Jan;51(1):3-9.
8. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, XVII World Congress, i fællesskab sponsoreret af American College of Obstetricians and Gynecologists, 12.-16. oktober 2003, Salvador, Brasilien.
9. Moyal-Barracco, M, Lynch, PJ. 2003 ISSVD terminologi og klassificering af vulvodyni: et historisk perspektiv. J Reprod Med 2004; 49:772.
10. Parsons CL, Greenberger M, Gabal L, Bidair M, Barme G. Rollen af ​​urinkalium i patogenesen og diagnosen af ​​interstitiel blærebetændelse. J Urol 1998;159:1862-7.
11. Parsons CL, Stein PC, Bidair M, Lebow D. Unormal følsomhed over for intravesikalt kalium ved interstitiel blærebetændelse og strålingscystitis. Neurol Urodyn 1994;13:515 20.
12. Parsons CL. Kaliumfølsomhedstest. Tech Urol 1996;2:171-3.