替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗累及中枢神经系统的转移性黑色素瘤患者 (MEL0107)

纳入标准：

1. 患者必须有组织学或细胞学证实的恶性黑色素瘤和脑转移性疾病的临床证据。 包括粘膜和眼部黑色素瘤。
2. 未经治疗的无症状脑转移瘤，最大直径≤ 2 cm，有轻度或轻微水肿，无相关出血或中线移位。
3. 任何大小的进展性脑转移，不适合手术切除和/或通过放射治疗进展但没有活动性相关出血的证据。 贝伐珠单抗治疗可能要到手术切除或放射治疗完成后 4 周才能开始。
4. 先前切除或放疗后已消退的出血性转移不排除符合上述标准的新非出血性转移患者参与。
5. 患者必须有可测量的脑转移，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >10 毫米，在脑 MRI 中用钆。 对于脑外疾病，传统技术的肿瘤必须 > 20 毫米，螺旋 CT 扫描的肿瘤必须 > 10 毫米。 不需要脑外的可测量疾病。
6. 接受过任何数量的先前全身治疗的患者都符合条件。 允许先前以不同的时间表给予替莫唑胺治疗，只要它没有与 VEGF 靶向药物联合使用。
7. 年龄 > 18 岁。 由于目前没有关于 18 岁以下患者使用贝伐珠单抗的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
8. 预期寿命为 8 周或更长。
9. ECOG 性能状态 < 2（Karnofsky > 60%）。

10. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

    • 白细胞 > 3,000/µl
    • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/µl
    • 血小板 > 100,000/µl
    • 总胆红素 ** 在机构正常上限范围内
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2.5 X 机构正常上限

    • 肌酐* 在机构正常上限范围内*

      • 如果肌酐 > 正常上限，则需要肌酐清除率 >/= 60 ml/m2
      • 已知患有吉尔伯特综合征的患者除外
11. 贝伐珠单抗在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于本试验中使用的抗血管生成剂可能致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法）学习参与。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
12. 允许同时使用类固醇治疗脑水肿。
13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 疾病特异性排除 脑转移性疾病不符合纳入标准的患者。 不排除患有软脑膜病的患者。
• 一般医疗排除

符合以下任何标准的受试者没有资格进入研究：

1. 无法遵守研究和/或后续程序。
2. 预期寿命少于 8 周
3. 当前、近期（本研究首次输注后 4 周内）或计划参与除本研究以外的实验性药物研究。
4. 归因于与贝伐珠单抗或替莫唑胺具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
5. 患者不得表现出任何凝血病的临床证据。 INR 必须 < 1.5，PTT 值必须在正常范围内。 不允许抗凝。
6. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、未经治疗的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
7. 孕妇被排除在本研究之外，因为贝伐珠单抗是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受贝伐珠单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受贝伐珠单抗治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
8. 否则将允许 HIV 阳性患者参加该试验。

贝伐珠单抗特异性排除

1. 之前接受过贝伐珠单抗治疗。
2. 高血压控制不当（定义为收缩压 150 和/或舒张压 > 100 mmHg 抗高血压药物）
3. 既往有高血压危象或高血压脑病病史
4. 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（见附录 E）
5. 参加研究前 6 个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史
6. 入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
7. 重大血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层）
8. 有症状的外周血管疾病
9. 出血素质或凝血病的证据
10. 在研究入组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
11. 研究入组前 7 天内进行核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置
12. 入组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
13. 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折

14. 筛选时出现蛋白尿

    • 筛选时尿蛋白：肌酐 (UPC) 比率 1.0 或
    • 蛋白尿尿液试纸 ≥ 2+（在基线尿液试纸分析中发现蛋白尿 ≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 ≤ 1g 蛋白质才有资格）。