Temozolomida Mais Bevacizumabe em Pacientes com Melanoma Metastático Envolvendo o Sistema Nervoso Central (MEL0107)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter melanoma maligno confirmado histológica ou citologicamente e evidência clínica de doença metastática para o cérebro. Melanomas mucosos e oculares estão incluídos.
2. Metástases cerebrais assintomáticas não tratadas ≤ 2 cm de diâmetro máximo, com edema leve ou mínimo, sem hemorragia associada ou desvio da linha média.
3. Metástases cerebrais progressivas de qualquer tamanho, não passíveis de ressecção cirúrgica e/ou progredindo por meio de radioterapia, mas sem evidência de hemorragia ativa associada. O tratamento com bevacizumabe não pode ser iniciado até 4 semanas após a ressecção cirúrgica ou término da radioterapia.
4. As metástases hemorrágicas que foram resolvidas após ressecção anterior ou radioterapia não excluem da participação pacientes com novas metástases não hemorrágicas que atendem aos critérios descritos acima.
5. Os pacientes devem ter metástases mensuráveis ​​no cérebro, definidas como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >10 mm na ressonância magnética cerebral com gadolínio. Para doença fora do cérebro, os tumores devem ser > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Doença mensurável fora do cérebro NÃO é necessária.
6. Pacientes com qualquer número de terapias sistêmicas anteriores são elegíveis. O tratamento prévio com temozolomida administrado em esquema diferente é permitido, desde que não tenha sido administrado em combinação com medicamentos direcionados ao VEGF.
7. Idade > 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de bevacizumabe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
8. Expectativa de vida de 8 semanas ou mais.
9. Estado de desempenho ECOG < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Leucócitos > 3.000/µl
    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/µl
    • Plaquetas > 100.000/µl
    • Bilirrubina Total ** Dentro do limite superior institucional do normal
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X limite superior institucional do normal

    • Creatinina* Dentro do limite superior do normal*

      • Se creatinina > limite superior do normal, é necessária uma depuração de creatinina >/= 60 ml/m2
      • Exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida
11. Os efeitos de bevacizumabe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esse motivo e porque o agente antiangiogênico usado neste estudo pode ser teratogênico, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo e durante a duração do participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
12. O uso concomitante de esteróides para tratar o edema cerebral é permitido.
13. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Exclusões específicas da doença Pacientes com doença metastática para o cérebro que não se enquadram nos critérios de inclusão. Pacientes com doença leptomeníngea não são excluídos.
• Exclusões médicas gerais

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para entrada no estudo:

1. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.
2. Expectativa de vida inferior a 8 semanas
3. Participação atual, recente (dentro de 4 semanas após a primeira infusão deste estudo) ou planejada em um estudo experimental de drogas diferente deste estudo.
4. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao bevacizumabe ou temozolomida.
5. Os pacientes não devem apresentar qualquer evidência clínica de coagulopatia. O INR deve ser < 1,5 e os valores de PTT devem estar dentro dos limites normais. A anticoagulação não é permitida.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca não tratada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o bevacizumabe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com bevacizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com bevacizumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
8. Caso contrário, pacientes HIV-positivos saudáveis ​​poderão se inscrever neste estudo.

Exclusões específicas de bevacizumabe

1. Tratamento prévio com bevacizumabe.
2. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica 150 e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos)
3. Qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
4. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (consulte o Apêndice E)
5. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
6. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
7. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção da aorta)
8. Doença vascular periférica sintomática
9. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
10. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
11. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes da inscrição no estudo
12. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
13. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea

14. Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por

    • Razão de proteína de urina:creatinina (UPC) 1,0 na triagem OU
    • Tira reagente de urina para proteinúria ≥ 2+ (pacientes com proteinúria ≥2+ na análise de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis).