Temozolomida más bevacizumab en pacientes con melanoma metastásico que afecta el sistema nervioso central (MEL0107)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener melanoma maligno confirmado histológica o citológicamente y evidencia clínica de enfermedad metastásica en el cerebro. Se incluyen los melanomas mucosos y oculares.
2. Metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas ≤ 2 cm de diámetro máximo, con edema leve o mínimo, sin hemorragia asociada o desviación de la línea media.
3. Metástasis cerebrales progresivas de cualquier tamaño, no susceptibles de resección quirúrgica y/o que progresan a través de radioterapia pero sin evidencia de hemorragia activa asociada. El tratamiento con bevacizumab no puede iniciarse hasta 4 semanas después de completar la resección quirúrgica o la radioterapia.
4. Las metástasis hemorrágicas que se han resuelto después de una resección previa o radioterapia no excluyen de participar a los pacientes con nuevas metástasis no hemorrágicas que cumplan con los criterios descritos anteriormente.
5. Los pacientes deben tener metástasis medibles en el cerebro, definidas como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm en la resonancia magnética del cerebro con gadolinio. Para la enfermedad fuera del cerebro, los tumores deben ser > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada helicoidal. NO se requiere una enfermedad medible fuera del cerebro.
6. Los pacientes con cualquier cantidad de terapias sistémicas previas son elegibles. Se permite el tratamiento previo con temozolomida administrado en un programa diferente, siempre que no se haya administrado en combinación con medicamentos dirigidos a VEGF.
7. Edad > 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de bevacizumab en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
8. Esperanza de vida de 8 semanas o más.
9. Estado funcional ECOG < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • Leucocitos > 3.000/µl
    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µl
    • Plaquetas > 100.000/µl
    • Bilirrubina total ** Dentro del límite superior institucional de lo normal
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad

    • Creatinina* Dentro del límite superior institucional de lo normal*

      • Si creatinina > límite superior de lo normal, se requiere un aclaramiento de creatinina >/= 60 ml/m2
      • Excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido
11. Se desconocen los efectos de bevacizumab en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón y debido a que el agente antiangiogénico utilizado en este ensayo puede ser teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración del mismo. participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
12. Se permite el uso concomitante de esteroides para tratar el edema cerebral.
13. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Exclusiones específicas de la enfermedad Pacientes con enfermedad metastásica en el cerebro que no cumplen los criterios de inclusión. No se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Exclusiones médicas generales

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para ingresar al estudio:

1. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento.
2. Esperanza de vida de menos de 8 semanas.
3. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión de este estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea este estudio.
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bevacizumab o temozolomida.
5. Los pacientes no deben mostrar ninguna evidencia clínica de coagulopatía. El INR debe ser < 1,5 y los valores de PTT deben estar dentro de los límites normales. No se permite la anticoagulación.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no tratada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque bevacizumab es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con bevacizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con bevacizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
8. De lo contrario, los pacientes seropositivos sanos podrán inscribirse en este ensayo.

Exclusiones específicas de bevacizumab

1. Tratamiento previo con bevacizumab.
2. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica de 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
3. Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
4. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice E)
5. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
6. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
7. Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica)
8. Enfermedad vascular periférica sintomática
9. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
10. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
11. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio
12. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
13. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan

14. Proteinuria en la selección demostrada por

    • Proporción de proteína en orina:creatinina (UPC) 1.0 en la selección O
    • Tira reactiva de orina para proteinuria ≥ 2+ (los pacientes que tienen proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).