Temozolomide Plus Bevacizumab in pazienti con melanoma metastatico che coinvolge il sistema nervoso centrale (MEL0107)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere melanoma maligno confermato istologicamente o citologicamente ed evidenza clinica di malattia metastatica al cervello. Sono inclusi melanomi mucosi e oculari.
2. Metastasi cerebrali asintomatiche non trattate ≤ 2 cm di diametro massimo, con edema lieve o minimo, senza emorragia associata o spostamento della linea mediana.
3. Metastasi cerebrali in progressione di qualsiasi dimensione, non suscettibili di resezione chirurgica e/o progressione attraverso radioterapia ma senza evidenza di emorragia attiva associata. Il trattamento con bevacizumab non può essere iniziato fino a 4 settimane dopo la resezione chirurgica o il completamento della radioterapia.
4. Le metastasi emorragiche che si sono risolte dopo una precedente resezione o radioterapia non escludono dalla partecipazione i pazienti con nuove metastasi non emorragiche che soddisfano i criteri sopra descritti.
5. I pazienti devono avere metastasi cerebrali misurabili, definite come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm nella risonanza magnetica cerebrale con gadolinio. Per la malattia al di fuori del cervello, i tumori devono essere > 20 mm con le tecniche convenzionali o > 10 mm con la TC spirale. NON è richiesta una malattia misurabile al di fuori del cervello.
6. Sono ammissibili i pazienti con un numero qualsiasi di precedenti terapie sistemiche. È consentito un precedente trattamento con temozolomide somministrato con un programma diverso, purché non sia stato somministrato in combinazione con farmaci mirati al VEGF.
7. Età > 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di bevacizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
8. Aspettativa di vita di 8 settimane o superiore.
9. Performance status ECOG < 2 (Karnofsky > 60%).

10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Leucociti > 3.000/µl
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µl
    • Piastrine > 100.000/µl
    • Bilirubina totale ** Entro il limite superiore istituzionale del normale
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale

    • Creatinina* Entro il limite superiore istituzionale del normale*

      • Se la creatinina > limite superiore della norma, è richiesta una clearance della creatinina >/= 60 ml/m2
      • Fatta eccezione per i pazienti con sindrome di Gilbert nota
11. Gli effetti di bevacizumab sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo e poiché l'agente anti-angiogenico utilizzato in questo studio può essere teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
12. È consentito l'uso concomitante di steroidi per il trattamento dell'edema cerebrale.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Esclusioni specifiche per malattia Pazienti con malattia metastatica al cervello che non soddisfano i criteri di inclusione. I pazienti con malattia leptomeningea non sono esclusi.
• Esclusioni mediche generali

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per l'ammissione allo studio:

1. Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.
2. Aspettativa di vita inferiore a 8 settimane
3. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane dalla prima infusione di questo studio) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco diverso da questo studio.
4. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bevacizumab o temozolomide.
5. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza clinica di coagulopatia. L'INR deve essere < 1,5 e i valori per PTT devono rientrare nei limiti normali. L'anticoagulazione non è consentita.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non trattata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il bevacizumab è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con bevacizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con bevacizumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
8. In caso contrario, i pazienti positivi all'HIV potranno iscriversi a questo studio.

Esclusioni specifiche di Bevacizumab

1. Precedente trattamento con bevacizumab.
2. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi)
3. Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
4. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice E)
5. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
6. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
7. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica)
8. Malattia vascolare periferica sintomatica
9. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
10. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
11. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
12. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
13. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea

14. Proteinuria allo screening come dimostrato da entrambi

    • Rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) 1,0 allo screening OR
    • Dipstick urinario per proteinuria ≥ 2+ (i pazienti con proteinuria scoperta ≥2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere idonei).