Temozolomide plus Bevacizumab bij patiënten met gemetastaseerd melanoom waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is (MEL0107)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd kwaadaardig melanoom hebben en klinisch bewijs van metastatische ziekte naar de hersenen. Mucosale en oculaire melanomen zijn inbegrepen.
2. Onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen ≤ 2 cm in maximale diameter, met licht of minimaal oedeem, zonder geassocieerde bloeding of middellijnverschuiving.
3. Voortschrijdende hersenmetastasen van welke grootte dan ook, niet vatbaar voor chirurgische resectie en/of voortschrijdend door bestralingstherapie, maar zonder bewijs van actieve geassocieerde bloeding. De behandeling met bevacizumab mag pas 4 weken na voltooiing van de chirurgische resectie of bestralingstherapie worden gestart.
4. Hemorragische metastasen die zijn verdwenen na eerdere resectie of bestraling sluiten patiënten met nieuwe niet-hemorragische metastasen die voldoen aan de hierboven beschreven criteria niet uit van deelname.
5. Patiënten moeten meetbare metastasen naar de hersenen hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als >10 mm in de MRI van de hersenen met gadolinium. Voor ziekte buiten de hersenen moeten tumoren > 20 mm zijn met conventionele technieken of > 10 mm met spiraal CT-scan. Meetbare ziekte buiten de hersenen is NIET vereist.
6. Patiënten met een willekeurig aantal eerdere systemische therapieën komen in aanmerking. Eerdere behandeling met temozolomide volgens een ander schema is toegestaan, zolang het niet is gegeven in combinatie met VEGF-gerichte geneesmiddelen.
7. Leeftijd > 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van bevacizumab bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
8. Levensverwachting van 8 weken of langer.
9. ECOG-prestatiestatus < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Leukocyten > 3.000/µl
    • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/µl
    • Bloedplaatjes > 100.000/µl
    • Totaal bilirubine ** Binnen de institutionele bovengrens van normaal
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal

    • Creatinine* Binnen institutionele bovengrens van normaal*

      • Als creatinine > bovengrens van normaal is, is een creatinineklaring >/= 60 ml/m2 vereist
      • Behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert
11. De effecten van bevacizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden en omdat het in dit onderzoek gebruikte anti-angiogene middel teratogeen kan zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) voordat ze aan de studie beginnen en voor de duur van de studie. deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
12. Gelijktijdig gebruik van steroïden om hersenoedeem te behandelen is toegestaan.
13. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Ziektespecifieke uitsluitingen Patiënten met gemetastaseerde ziekte naar de hersenen die niet voldoen aan de inclusiecriteria. Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn niet uitgesloten.
• Algemene medische uitsluitingen

Onderwerpen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan de studie:

1. Het niet kunnen volgen van studie- en/of vervolgprocedures.
2. Levensverwachting van minder dan 8 weken
3. Huidige, recente (binnen 4 weken na de eerste infusie van deze studie), of geplande deelname aan een andere experimentele geneesmiddelenstudie dan deze studie.
4. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als bevacizumab of temozolomide.
5. Patiënten mogen geen klinisch bewijs van coagulopathie vertonen. De INR moet < 1,5 zijn en de waarden voor PTT moeten binnen normale grenzen liggen. Antistolling is niet toegestaan.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onbehandelde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
7. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat bevacizumab een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met bevacizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met bevacizumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
8. Anders mogen hiv-positieve patiënten zich inschrijven voor deze studie.

Bevacizumab-specifieke uitsluitingen

1. Eerdere behandeling met bevacizumab.
2. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk 150 en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg bij antihypertensiva)
3. Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
4. New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (zie bijlage E)
5. Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
6. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
7. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie)
8. Symptomatische perifere vasculaire ziekte
9. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
10. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving voor de studie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
11. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een apparaat voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
12. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
13. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk

14. Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door een van beide

    • Urine eiwit:creatinine (UPC) ratio 1,0 bij screening OK
    • Urine-dipstick voor proteïnurie ≥ 2+ (patiënten bij wie ≥2+ proteïnurie is vastgesteld bij urineonderzoek met de dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen om in aanmerking te komen).