Témozolomide plus bevacizumab chez les patients atteints de mélanome métastatique impliquant le système nerveux central (MEL0107)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un mélanome malin confirmé histologiquement ou cytologiquement et des signes cliniques de maladie métastatique au cerveau. Les mélanomes muqueux et oculaires sont inclus.
2. Métastases cérébrales asymptomatiques non traitées ≤ 2 cm de diamètre maximal, avec œdème léger ou minime, sans hémorragie associée ni déplacement de la ligne médiane.
3. Métastases cérébrales évolutives de toute taille, ne se prêtant pas à une résection chirurgicale et/ou progressant par radiothérapie mais sans signe d'hémorragie active associée. Le traitement par bevacizumab ne peut être instauré que 4 semaines après la fin de la résection chirurgicale ou de la radiothérapie.
4. Les métastases hémorragiques qui ont disparu après une résection ou une radiothérapie antérieure n'excluent pas les patients présentant de nouvelles métastases non hémorragiques répondant aux critères décrits ci-dessus de la participation.
5. Les patients doivent avoir des métastases mesurables au cerveau, définies comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 10 mm dans le cerveau IRM avec gadolinium. Pour les maladies extra-cérébrales, les tumeurs doivent être > 20 mm avec les techniques conventionnelles ou > 10 mm avec le scanner spiralé. Une maladie mesurable à l'extérieur du cerveau n'est PAS requise.
6. Les patients avec n'importe quel nombre de traitements systémiques antérieurs sont éligibles. Un traitement antérieur au témozolomide administré selon un calendrier différent est autorisé, tant qu'il n'a pas été administré en association avec des médicaments ciblant le VEGF.
7. Âge > 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du bevacizumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
8. Espérance de vie de 8 semaines ou plus.
9. Statut de performance ECOG < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Leucocytes > 3 000/µl
    • Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/µl
    • Plaquettes > 100 000/µl
    • Bilirubine totale ** Dans la limite supérieure institutionnelle de la normale
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale

    • Créatinine* Dans la limite supérieure institutionnelle de la normale*

      • Si créatinine > limite supérieure de la normale, une clairance de la créatinine >/= 60 ml/m2 est requise
      • Sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu
11. Les effets du bevacizumab sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Pour cette raison et parce que l'agent anti-angiogénique utilisé dans cet essai peut être tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
12. L'utilisation concomitante de stéroïdes pour traiter l'œdème cérébral est autorisée.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Exclusions spécifiques à la maladie Patients atteints d'une maladie métastatique au cerveau ne répondant pas aux critères d'inclusion. Les patients atteints de maladie leptoméningée ne sont pas exclus.
• Exclusions médicales générales

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour l'entrée à l'étude :

1. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.
2. Espérance de vie inférieure à 8 semaines
3. Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre que cette étude.
4. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab ou au témozolomide.
5. Les patients ne doivent présenter aucun signe clinique de coagulopathie. L'INR doit être < 1,5 et les valeurs de PTT doivent être dans les limites normales. L'anticoagulation n'est pas autorisée.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non traitée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
7. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le bevacizumab est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le bevacizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le bevacizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
8. Sinon, les patients séropositifs en bonne santé seront autorisés à participer à cet essai.

Exclusions spécifiques au bevacizumab

1. Traitement antérieur par bevacizumab.
2. Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique de 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs)
3. Tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
4. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe E)
5. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
6. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
7. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
8. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
9. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
10. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
11. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
12. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
13. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas

14. Protéinurie au dépistage, démontrée soit par

    • Rapport protéine/créatinine urinaire (UPC) 1,0 au moment du dépistage OU
    • Bandelette urinaire pour protéinurie ≥ 2+ (les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles).