Temozolomide Plus Bevacizumab hos patienter med metastaserande melanom som involverar centrala nervsystemet (MEL0107)

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat malignt melanom och kliniska tecken på metastaserande sjukdom i hjärnan. Slemhinne- och ögonmelanom ingår.
2. Obehandlade asymtomatiska hjärnmetastaser ≤ 2 cm i maximal diameter, med milda eller minimala ödem, utan tillhörande blödning eller mittlinjeförskjutning.
3. Framskridande hjärnmetastaser av vilken storlek som helst, inte mottagliga för kirurgisk resektion och/eller fortskridande genom strålbehandling men utan tecken på aktiv associerad blödning. Behandling med bevacizumab får inte inledas förrän 4 veckor efter avslutad kirurgisk resektion eller strålbehandling.
4. Hemorragiska metastaser som har försvunnit efter tidigare resektion eller strålbehandling utesluter inte patienter med nya icke-hemorragiska metastaser som uppfyller kriterierna ovan från att delta.
5. Patienter måste ha mätbara metastaser till hjärnan, definierade som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >10 mm i hjärnan MRT med gadolinium. För sjukdom utanför hjärnan måste tumörer vara > 20 mm med konventionella tekniker eller > 10 mm med spiral-CT-skanning. Mätbar sjukdom utanför hjärnan krävs INTE.
6. Patienter med valfritt antal tidigare systemiska terapier är berättigade. Tidigare behandling med temozolomid som ges enligt ett annat schema är tillåtet, så länge det inte har getts i kombination med VEGF-inriktade läkemedel.
7. Ålder > 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av bevacizumab till patienter <18 år, utesluts barn från denna studie.
8. Förväntad livslängd på 8 veckor eller mer.
9. ECOG-prestandastatus < 2 (Karnofsky > 60%).

10. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Leukocyter > 3 000/µl
    • Absolut antal neutrofiler > 1 500/µl
    • Blodplättar > 100 000/µl
    • Totalt bilirubin ** Inom institutionell övre normalgräns
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns

    • Kreatinin* Inom institutionell övre normalgräns*

      • Om kreatinin > övre normalgräns krävs ett kreatininclearance >/= 60 ml/m2
      • Förutom patienter med känt Gilberts syndrom
11. Effekterna av bevacizumab på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning och eftersom det anti-angiogena medlet som används i denna studie kan vara teratogent måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel) innan studiestarten och under hela tiden studiedeltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
12. Samtidig användning av steroider för att behandla hjärnödem är tillåten.
13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Sjukdomsspecifika uteslutningar Patienter med metastaserande sjukdom i hjärnan som inte passar inklusionskriterierna. Patienter med leptomeningeal sjukdom är inte uteslutna.
• Allmänna medicinska undantag

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerade för studieinträde:

1. Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer.
2. Förväntad livslängd på mindre än 8 veckor
3. Pågående, nyligen (inom 4 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie annan än denna studie.
4. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bevacizumab eller temozolomid.
5. Patienter får inte uppvisa några kliniska tecken på koagulopati. INR måste vara < 1,5 och värdena för PTT måste ligga inom normala gränser. Antikoagulation är inte tillåtet.
6. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, obehandlad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
7. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom bevacizumab är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med bevacizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med bevacizumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
8. Annars kommer väl hiv-positiva patienter att tillåtas att anmäla sig till denna prövning.

Bevacizumab-specifika undantag

1. Tidigare behandling med bevacizumab.
2. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck 150 och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg på blodtryckssänkande mediciner)
3. Någon tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
4. New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (se bilaga E)
5. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före studieinskrivning
6. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieinskrivning
7. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion)
8. Symtomatisk perifer kärlsjukdom
9. Bevis på blödande diates eller koagulopati
10. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studieregistrering eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
11. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före studieregistrering
12. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistrering
13. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur

14. Proteinuri vid screening som visas av någondera

    • Urinprotein:kreatinin (UPC) förhållande 1,0 vid screening ELLER
    • Urinsticka för proteinuri ≥ 2+ (patienter som upptäckts ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein inom 24 timmar för att vara berättigade).