盐酸吉西他滨联合或不联合 Vismodegib 治疗复发性或转移性胰腺癌患者
吉西他滨加 GDC-0449 (NSC 747691)（一种 Hh 通路抑制剂）治疗转移性胰腺癌患者的多中心、双盲、安慰剂对照、随机 II 期试验 (10052747)
研究概览
详细说明
主要目标：
湖。 比较接受吉西他滨联合 GDC-0449 (vismodegib) 与吉西他滨联合安慰剂治疗的晚期胰腺癌患者的无进展生存期。
次要目标：
I. 比较吉西他滨加 GDC-0449 与吉西他滨加安慰剂联合治疗的晚期胰腺癌患者的总生存期 II。 比较接受吉西他滨加 GDC-0449 联合治疗与吉西他滨单独治疗的晚期胰腺癌患者的客观缓解率。
三、 确定接受吉西他滨加 GDC-0449 联合治疗的胰腺癌患者的毒性。
四、 在探索性分析中确定吉西他滨加 GDC-0449 在接受吉西他滨加安慰剂治疗后病情进展的患者中的活性。
三级目标：
I. 确定 Hh 通路中蛋白质的肿瘤免疫组织化学表达模式，包括 sonic hedgehog (Shh)、indian hedgehog (Ihh)、patched 肿瘤抑制基因 (PTCH)、平滑蛋白 (SMO) 和 GLI1 和 2，在胰腺内在治愈性手术时获得的组织可预测复发时接受或不接受 GDC-0449 治疗的患者的反应和预后结果。
二。 确定这些生物标志物对接受切除术的患者存档队列中已切除患者的预后能力（无复发生存期，[RFS]）。
三、 通过免疫组织化学 (IHC) 确定胰腺 CSC 标志物（包括 CD44、CD24、CD133、醛脱氢酶 (ALDH) 和上皮特异性抗原 (ESA)）在这些存档组织上与 Hh 通路标志物相关的表达模式，并将这些与临床结果相关联。
四、 确定高基线血清 Shh 以及治疗期间血清 Shh 的变化是否预测治疗效果和/或预测临床结果。
V. 确定 Hh 通路基因、PTCH、SMO、SuFU 的突变频率，以及突变的存在与否是否与临床结果相关。
六。 为了确定 Hh 通路基因的扩增频率，通过 IHC 观察到的那些具有高蛋白表达的肿瘤中的 GLI1 和 SMO 的定量聚合酶链反应 (qPCR) 来确定基因拷贝数。 基因扩增将与临床结果相关联。
七。 确定 K-ras 突变、MET 和 RON 表达、扩增或突变状态是否与 Hh 通路异常、CSC 标志物和临床结果相关。
八。 为了确定在 256 探测器计算机断层扫描 (CT) 扫描仪上测量的原发灶和肝转移灶内的基线对比灌注成像体积转移常数 (Ktrans) 是否可以预测客观反应率和其他临床终点，包括无进展生存期 (PFS)，接受吉西他滨和 GDC-0449/安慰剂治疗。 （仅限芝加哥大学） IX. 与用吉西他滨和安慰剂治疗的肿瘤相比，通过每 2 个周期进行连续 CT 扫描，确定用 Ktrans 测量的吉西他滨和 GDC-0449 治疗是否改善了肿瘤灌注。 （仅限芝加哥大学）X。 确定使用 GDC-0449 治疗（如果观察到）改善肿瘤灌注是否会提高客观反应率和其他临床终点，包括 PFS。 （仅限芝加哥大学）
大纲：这是一项多中心安全导入研究（第 I 部分），随后是一项随机研究（第 II 部分）。
最初的 6 名患者参加了研究的第 I 部分。 如果这些患者没有出现剂量限制性毒性，则后续患者将被纳入研究的第二部分。
第 I 部分（安全导入研究）：患者在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨静脉注射 (IV) 超过 30 分钟，并在第 1-28 天每天一次 (QD) 口服 (PO) 刺猬拮抗剂 GDC-0449。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
第二部分（随机研究）：根据疾病状态（手术后复发与转移）和东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态（0 对 1）对患者进行分层。 患者被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个。
ARM I：患者在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨 1000 mg/m^2 静脉注射超过 30 分钟，并在第 1-28 天接受安慰剂 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 在疾病进展时，患者会被揭盲并可能交叉到第 II 组。
ARM II：患者在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨 1000 mg/m^2 静脉注射超过 30 分钟，并在第 1-28 天接受 hedgehog 拮抗剂 GDC-0449 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
定期收集肿瘤组织、血液、血清和血浆样本用于生物标志物和其他分析。
完成研究治疗后，定期对患者进行随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Beverly Hills、California、美国、90211
- Tower Cancer Research Foundation
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
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South Pasadena、California、美国、91030
- City of Hope South Pasadena
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
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Decatur、Illinois、美国、62526
- Decatur Memorial Hospital
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Evanston、Illinois、美国、60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
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Harvey、Illinois、美国、60426
- Ingalls Memorial Hospital
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Maywood、Illinois、美国、60153
- Loyola University Medical Center
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Peoria、Illinois、美国、61615
- Illinois CancerCare-Peoria
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Springfield、Illinois、美国、62702
- Southern Illinois University School of Medicine
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Springfield、Illinois、美国、62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
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Indiana
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Fort Wayne、Indiana、美国、46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
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Towson、Maryland、美国、21204
- UM Saint Joseph Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63141
- Mercy Hospital Saint Louis
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New York
-
Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
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Bronx、New York、美国、10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
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New York、New York、美国、10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
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New York、New York、美国、10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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Pennsylvania
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Hershey、Pennsylvania、美国、17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须经组织学或细胞学证实为胰腺癌
- 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 10 毫米，使用螺旋计算机断层扫描 (CT)扫描
患者必须有：
- 新诊断的未接受化疗的转移性胰腺癌；只有未因转移性疾病接受过任何化疗的患者才有资格
- 治愈性手术后的复发性疾病，现在已经复发并发生转移；患有复发性疾病的患者可能接受过辅助化疗或辅助化放疗，但可能未接受任何针对转移性疾病的化疗；辅助治疗必须在复发性疾病诊断前 >= 6 个月完成，或者如果未接受辅助治疗，则手术必须在复发性疾病诊断前 >= 6 个月完成
- 年龄 >= 21 岁
- 预期寿命 > 3 个月
- Karnofsky 性能状态 >= 80%
- 粒细胞 >= 1,500/mcL
- 血小板计数 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 倍正常上限 (ULN)（=< 5 倍 ULN，存在肝转移）
- 肌酐在正常机构范围内 (< 1.5) 或肌酐清除率 >= 65 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 国际标准化比值 (INR) =< 1.5（华法林患者 =< 3）
接受华法林抗凝治疗的患者只要符合以下 4 条标准即可参加：
- 它们在稳定的华法林剂量下具有治疗作用
- 他们的 INR 目标范围不大于 3
- 他们通过每周 INR 测试进行监测
- 他们没有活动性出血或具有高出血风险的病理状况 还允许使用其他抗凝剂，包括依诺肝素 (Lovenox) 和磺达肝素 (Arixtra)
- 有生育能力的女性和男性必须在进入研究前至少 4 周使用至少一种避孕方法（即屏障避孕），然后使用两种避孕方法（即屏障避孕和另一种避孕方法），以达到参与研究的持续时间，以及治疗后至少 12 个月；对于被认为可接受的适当避孕方法；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 妊娠试验：育龄妇女需要在 10-14 天内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）（在初步筛选/考虑试验时 - 血清或尿液）；如果在 GDC-0449 给药前的 24 小时内进行研究，如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液）；如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 GDC-0449 之前，研究者必须确认并记录患者使用的两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 GDC-0449 致畸潜能的理解
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 根治性手术切除后疾病复发的患者必须有足够的档案材料用于相关研究（20 张未染色的 5 微米载玻片和 20 张未染色的 10 微米载玻片，或一个档案组织块
排除标准：
- 转移性胰腺癌之前没有化疗；在辅助环境中接受过任何化学疗法和/或放射疗法的患者在复发时必须在参加试验前 ≥ 6 个月完成该疗法
- 患者可能未接受（或入组前接受）任何其他用于转移性疾病的研究药物
- 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
- 归因于与刺猬拮抗剂 GDC-0449 或本研究中使用的任何其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 归因于与 GDC-0449 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- GDC-0449 在体外以可能与临床相关的浓度抑制 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 药物代谢酶。 因此，在将 GDC-0449 与作为 CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 底物且治疗窗狭窄的药物同时给药时应谨慎
- 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服胶囊
- 患有临床活动性肝病（包括活动性病毒性或其他肝炎或肝硬化）的患者不符合资格
- 尽管补充了足够的电解质，仍存在不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症（定义为低于该机构的正常下限）的患者被排除在本研究之外
- 除非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌外，目前没有活跃的第二种恶性肿瘤；如果患者已经完成治疗并且至少 5 年没有复发证据，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤
不受控制的并发疾病，包括但不限于，
- 持续或活动性感染，
- 症状性充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛
- 心律失常
- 会限制遵守研究要求的精神疾病或社会状况
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 GDC-0449 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与 GDC-0449 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：第一组（盐酸吉西他滨和安慰剂）
患者在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨 IV 治疗，持续时间超过 30 分钟，并在第 1-28 天接受安慰剂 PO QD。
如果没有疾病进展或不可接受的毒性，疗程每 28 天重复一次。
在疾病进展时，患者是非盲法的，可能会交叉到第二组。
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鉴于IV
其他名称：
给定 PO
其他名称：
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实验性的：第二组（盐酸吉西他滨和维莫德吉）
患者在第 1、8 和 15 天接受盐酸吉西他滨 IV 治疗，持续时间超过 30 分钟，并在第 1-28 天接受维莫德吉 PO QD。
如果没有疾病进展或不可接受的毒性，疗程每 28 天重复一次。
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鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：长达 3 年
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从随机分组到疾病进展或因任何原因死亡的时间。
通过 Kaplan-Meier 方法在两个治疗组中进行估计，并使用分层对数秩检验进行比较。
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长达 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：长达 3 年
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从随机分组到因任何原因死亡的时间。
通过 Kaplan-Meier 方法在两个治疗组中进行估计，并使用分层对数秩检验进行比较。
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长达 3 年
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客观反应率
大体时间：长达 6 个月
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根据针对靶病灶的实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中的反应评估标准并通过 CT 或 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；总体反应 (OR) = CR + PR。
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长达 6 个月
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不良事件发生率
大体时间：长达 3 年
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详细信息在下面的不良事件部分提供。
这里报告的是每组中发生任何 1 级或更高级别不良事件的患者百分比，无论归因如何。
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长达 3 年
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交叉患者的活动（总体反应率）
大体时间：长达 6 个月
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从安慰剂组交叉到 vismodegib 组后患者的 RECIST 反应率。
根据针对靶病灶的实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中的反应评估标准并通过 CT 或 MRI 评估：完全反应 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；总体反应 (OR) = CR + PR。
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长达 6 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hedy L Kindler、University of Chicago Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2011-01454 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM62204 (美国 NIH 拨款/合同)
- P30CA014599 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM62209 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM00071 (美国 NIH 拨款/合同)
- N01CM00038 (美国 NIH 拨款/合同)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (其他标识符：CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
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