Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Гемцитабина гидрохлорид с висмодегибом или без него при лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком поджелудочной железы

28 октября 2024 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы II гемцитабина плюс GDC-0449 (NSC 747691), ингибитора пути Hh, у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы (10052747)

В этом рандомизированном исследовании фазы I/II изучаются гемцитабина гидрохлорид и висмодегиб, чтобы увидеть, насколько хорошо они работают по сравнению с монотерапией гемцитабина гидрохлоридом при лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком поджелудочной железы. Лекарства, используемые в химиотерапии, такие как гидрохлорид гемцитабина, действуют по-разному, чтобы остановить рост опухолевых клеток, либо убивая клетки, либо останавливая их деление. Висмодегиб может замедлять рост опухолевых клеток. Пока неизвестно, является ли назначение гемцитабина гидрохлорида вместе с висмодегибом более эффективным, чем монотерапия гемцитабином гидрохлоридом, при лечении пациентов с раком поджелудочной железы.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

л. Сравнить выживаемость без прогрессирования у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, получавших комбинацию гемцитабина плюс GDC-0449 (висмодегиб) по сравнению с гемцитабином плюс плацебо.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Сравнить общую выживаемость пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, получавших комбинацию гемцитабина плюс GDC-0449 по сравнению с гемцитабином плюс плацебо. II. Сравнить объективную частоту ответа у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, получавших комбинацию гемцитабина плюс GDC-0449, по сравнению с монотерапией гемцитабином.

III. Для определения токсичности у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших комбинацию гемцитабина и GDC-0449.

IV. Для определения активности в исследовательском анализе гемцитабина плюс GDC-0449 у пациентов, у которых наблюдается прогрессирование на фоне приема гемцитабина плюс плацебо.

ТРЕТИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить, имеются ли в опухоли иммуногистохимические паттерны экспрессии белков пути Hh, включая звуковой еж (Shh), индийский еж (Ihh), патчированный ген-супрессор опухоли (PTCH), сглаженный белок (SMO) и GLI1 и 2, в поджелудочной железе. ткани, полученной во время хирургической операции с лечебной целью, предсказать реакцию и прогнозировать исход у пациентов, получавших или не получавших GDC-0449, во время рецидива.

II. Определить прогностическую способность (безрецидивная выживаемость, [БРВ]) этих биологических маркеров для резецированных пациентов в архивной когорте пациентов, перенесших резекцию.

III. Определить характер экспрессии маркеров CSC поджелудочной железы, включая CD44, CD24, CD133, альдегиддегидрогеназу (ALDH) и эпителиальный специфический антиген (ESA), с помощью иммуногистохимии (IHC) в этих архивных тканях в отношении маркеров пути Hh и соотнести их с клиническими исходами.

IV. Определить, могут ли высокий исходный уровень Shh в сыворотке, а также изменения в сыворотке Shh во время лечения прогнозировать эффективность лечения и/или прогнозировать клинический исход.

V. Определить частоту мутаций генов пути Hh, PTCH, SMO, SuFU, а также определить, коррелируют ли наличие или отсутствие мутаций с клиническим исходом.

VI. Чтобы определить частоту амплификации генов пути Hh, количество копий гена с помощью количественной полимеразной цепной реакции (КПЦР) GLI1 и SMO ​​в тех опухолях, которые имеют высокую экспрессию белка, как видно из IHC. Амплификация генов будет коррелировать с клиническим исходом.

VII. Чтобы определить, существует ли корреляция мутации K-ras и экспрессии, амплификации или мутационного статуса MET и RON с аномалиями пути Hh, маркерами CSC и клиническими исходами.

VIII. Чтобы определить, предсказывает ли базовая константа переноса объема контрастной перфузии (Ktrans) в первичных и метастатических поражениях печени, измеренная на 256-детекторном компьютерном томографе (КТ), объективные показатели частоты ответа и другие клинические конечные точки, включая выживаемость без прогрессирования (ВБП), к лечению гемцитабином и GDC-0449/плацебо. (ТОЛЬКО Чикагский университет) IX. Определить, улучшает ли лечение гемцитабином и GDC-0449 перфузию опухоли, как измеряется Ktrans, в течение курса лечения с помощью серийных КТ-сканирований каждые 2 цикла по сравнению с опухолями, обработанными гемцитабином и плацебо. (ТОЛЬКО Чикагский университет) X. Определить, улучшает ли улучшение перфузии опухоли при лечении GDC-0449 (если наблюдается) частоту объективных ответов и другие клинические конечные точки, включая ВБП. (ТОЛЬКО Чикагский университет)

ПЛАН: Это многоцентровое предварительное исследование безопасности (часть I), за которым следует рандомизированное исследование (часть II).

Начальные 6 пациентов включены в часть I исследования. Если у этих пациентов не возникает дозолимитирующей токсичности, последующие пациенты включаются в часть II исследования.

ЧАСТЬ I (предварительное исследование безопасности): пациенты получают гемцитабина гидрохлорид внутривенно (в/в) в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 и антагонист хэджхог GDC-0449 перорально (перорально) один раз в день (QD) в дни 1-28. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

ЧАСТЬ II (рандомизированное исследование): пациенты стратифицированы в соответствии со статусом заболевания (рецидив после операции или метастатический) и статусом показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (0 против 1). Пациентов рандомизируют в 1 из 2 групп лечения.

ARM I: пациенты получают гемцитабина гидрохлорид 1000 мг/м^2 внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 и плацебо перорально QD в дни 1-28. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Во время прогрессирования заболевания пациенты не ослеплены и могут перейти на группу II.

ARM II: пациенты получают гидрохлорид гемцитабина 1000 мг/м^2 внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 и антагонист hedgehog GDC-0449 перорально QD в дни 1-28. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Образцы опухолевой ткани, крови, сыворотки и плазмы периодически собираются для биомаркеров и других анализов.

После завершения исследуемого лечения пациентов периодически наблюдают.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

118

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Beverly Hills, California, Соединенные Штаты, 90211
        • Tower Cancer Research Foundation
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • South Pasadena, California, Соединенные Штаты, 91030
        • City of Hope South Pasadena
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • Decatur, Illinois, Соединенные Штаты, 62526
        • Decatur Memorial Hospital
      • Evanston, Illinois, Соединенные Штаты, 60201
        • NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
      • Harvey, Illinois, Соединенные Штаты, 60426
        • Ingalls Memorial Hospital
      • Maywood, Illinois, Соединенные Штаты, 60153
        • Loyola University Medical Center
      • Peoria, Illinois, Соединенные Штаты, 61615
        • Illinois CancerCare-Peoria
      • Springfield, Illinois, Соединенные Штаты, 62702
        • Southern Illinois University School of Medicine
      • Springfield, Illinois, Соединенные Штаты, 62702
        • Central Illinois Hematology Oncology Center
    • Indiana
      • Fort Wayne, Indiana, Соединенные Штаты, 46845
        • Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21201
        • University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
      • Towson, Maryland, Соединенные Штаты, 21204
        • UM Saint Joseph Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63141
        • Mercy Hospital Saint Louis
    • New York
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10461
        • Montefiore Medical Center-Einstein Campus
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10467
        • Montefiore Medical Center - Moses Campus
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • NYP/Weill Cornell Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 17033-0850
        • Penn State Milton S Hershey Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

21 год и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному поджелудочной железы.
  • Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ). сканирование

  • Пациенты должны иметь либо:

    • Недавно диагностированный метастатический рак поджелудочной железы, не подвергавшийся химиотерапии; только пациенты, которые не получали никакой химиотерапии по поводу своего метастатического заболевания, имеют право
    • Рецидивирующее заболевание после хирургической операции, которое в настоящее время рецидивирует и является метастатическим; пациенты с рецидивирующим заболеванием, возможно, получали адъювантную химиотерапию или адъювантную химиолучевую терапию, но не получали никакой химиотерапии по поводу метастатического заболевания; адъювантная терапия должна быть завершена >= 6 месяцев до постановки диагноза рецидива заболевания, или, если адъювантная терапия не проводилась, хирургическое вмешательство должно быть выполнено >= 6 месяцев до постановки диагноза рецидива заболевания
  • Возраст >= 21 год
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
  • Статус производительности Карновски >= 80%
  • Гранулоциты >= 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
  • Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (= < 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени)
  • Креатинин в пределах нормы (< 1,5) ИЛИ клиренс креатинина >= 65 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (= < 3 для пациентов, принимающих варфарин)

  • Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию варфарином, допускаются к участию, если они соответствуют следующим 4 критериям:

    • Они являются терапевтическими при стабильной дозе варфарина.
    • Их целевой диапазон INR не превышает 3
    • Они контролируются еженедельным тестированием МНО.
    • У них нет активного кровотечения или патологического состояния, связанного с высоким риском кровотечения. Также разрешены другие антикоагулянты, включая эноксапарин (Lovenox) и фондапаринукс (Arixtra).
  • Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать как минимум одну форму контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, а затем две формы контрацепции (т. продолжительность участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; соответствующие методы контрацепции считаются приемлемыми; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Тестирование на беременность: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10–14 дней (при первоначальном скрининге/рассмотрении вопроса об исследовании – сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения GDC-0449; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей GDC-0449 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала GDC-0449.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
  • Пациенты с рецидивом заболевания после радикальной хирургической резекции должны иметь достаточное количество архивного материала для коррелятивных исследований (20 неокрашенных 5-микронных препаратов и 20 неокрашенных 10-микронных препаратов или архивный блок тканей).

Критерий исключения:

  • отсутствие предшествующей химиотерапии метастатического рака поджелудочной железы; пациенты, которые получали какую-либо химиотерапию и/или лучевую терапию в адъювантных условиях, должны пройти эту терапию за ≥6 месяцев до включения в исследование на момент рецидива
  • Пациенты могут не получать (или получать до регистрации) какие-либо другие исследуемые препараты для лечения метастатического заболевания.
  • Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава антагонисту ежа GDC-0449 или любым другим агентам, использованным в этом исследовании.
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава GDC-0449 или другими агентами, использованными в исследовании.
  • GDC-0449 ингибирует ферменты метаболизма лекарственных средств CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro в концентрациях, которые могут быть клинически значимыми. Поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании GDC-0449 одновременно с препаратами, которые являются субстратами CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и имеют узкие терапевтические окна.
  • Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать капсулы
  • Пациенты с клинически активным заболеванием печени, включая активный вирусный или другой гепатит или цирроз, не подходят.
  • Из этого исследования исключаются пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией или гипокалиемией, определяемые как ниже нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов.
  • В настоящее время нет активного второго злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки; пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют признаков рецидива в течение как минимум 5 лет.

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь,

    • Текущая или активная инфекция,
    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    • Нестабильная стенокардия
    • Аритмия сердца
    • Психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования
  • Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится GDC-0449; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с GDC-0449; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Группа I (гемцитабина гидрохлорид и плацебо)
Пациенты получают гемцитабина гидрохлорид внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 и плацебо перорально один раз в день в дни 1-28. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. На момент прогрессирования заболевания пациенты не ослепляются и могут перейти в группу II.
Лекарство: Гемцитабина гидрохлорид
Учитывая IV
Другие имена:
  • Гемзар
  • dFdCyd
  • Дифтордезоксицитидина гидрохлорид
  • Гемцитабин гидрохлорид
  • LY-188011
  • LY188011
  • ЛИ 188011
Другой: Гидрокортизон/Плацебо
Учитывая ЗП
Другие имена:
  • Гидрокортизон используется в качестве плацебо
Экспериментальный: Группа II (гемцитабина гидрохлорид и висмодегиб)
Пациенты получают гемцитабина гидрохлорид внутривенно в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 и висмодегиб перорально 1 раз в день в дни 1-28. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Лекарство: Гемцитабина гидрохлорид
Учитывая IV
Другие имена:
  • Гемзар
  • dFdCyd
  • Дифтордезоксицитидина гидрохлорид
  • Гемцитабин гидрохлорид
  • LY-188011
  • LY188011
  • ЛИ 188011
Лекарство: Висмодегиб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Эриведж
  • ГДК-0449
  • Ежик-антагонист GDC-0449
  • GDC0449
  • ГДК 0449

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: До 3 лет
Время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от любой причины. Оценивали в двух группах лечения по методу Каплана-Мейера и сравнивали с использованием стратифицированного логрангового теста.
До 3 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость
Временное ограничение: До 3 лет
Время от рандомизации до смерти от любой причины. Оценивали в двух группах лечения по методу Каплана-Мейера и сравнивали с использованием стратифицированного логрангового теста.
До 3 лет
Скорость объективного ответа
Временное ограничение: До 6 месяцев
Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST v1.0) для целевых поражений и оценке с помощью КТ или МРТ: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней; Общий ответ (OR) = CR + PR.
До 6 месяцев
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 3 лет
Подробная информация представлена ​​в разделе «Нежелательные явления» ниже. Здесь указан процент пациентов в каждой группе с любым нежелательным явлением 1-й степени или выше, независимо от атрибуции.
До 3 лет
Активность (общая частота ответов) у перекрестных пациентов
Временное ограничение: До 6 месяцев
Частота ответа по RECIST у пациентов после перехода с группы плацебо на группу висмодегиб. Согласно критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST v1.0) для целевых поражений и оценке с помощью КТ или МРТ: полный ответ (CR), исчезновение всех целевых поражений; Частичный ответ (PR), >=30% уменьшение суммы самых длинных диаметров поражений-мишеней; Общий ответ (OR) = CR + PR.
До 6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 сентября 2009 г.

Первичное завершение (Действительный)

9 декабря 2012 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 января 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 февраля 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 февраля 2010 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

8 февраля 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 ноября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NCI-2011-01454 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • N01CM62201 (Грант/контракт NIH США)
  • N01CM62204 (Грант/контракт NIH США)
  • P30CA014599 (Грант/контракт NIH США)
  • N01CM62209 (Грант/контракт NIH США)
  • N01CM00071 (Грант/контракт NIH США)
  • N01CM00038 (Грант/контракт NIH США)
  • 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
  • 8418 (Другой идентификатор: CTEP)
  • UCCRC-8418
  • CDR0000655378
  • 10-00099

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться