Gemcitabin hydrochlorid s nebo bez Vismodegibu při léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT) skenovat

• Pacienti musí mít buď:

  • Nově diagnostikovaný chemo-naivní metastatický karcinom pankreatu; způsobilí jsou pouze pacienti, kteří nedostali žádnou chemoterapii pro své metastatické onemocnění
  • Recidivující onemocnění po chirurgickém zákroku s léčebným záměrem, které se nyní opakovalo a je metastatické; pacienti, kteří mají recidivující onemocnění, mohli dostávat adjuvantní chemoterapii nebo adjuvantní chemoradiaci, ale nemuseli dostávat žádnou chemoterapii pro metastatické onemocnění; adjuvantní léčba musí být dokončena >= 6 měsíců před diagnózou rekurentního onemocnění, nebo pokud nebyla adjuvantní léčba podána, musí být operace provedena >= 6 měsíců před diagnózou rekurentního onemocnění
• Věk >= 21 let
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Stav výkonu Karnofsky >= 80 %
• Granulocyty >= 1500/mcl
• Počet krevních destiček >= 100 000/mcL
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5násobek horní hranice normy (ULN) (=<5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
• Kreatinin v normálním ústavním limitu (< 1,5) NEBO clearance kreatininu >= 65 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 (=< 3 pro pacienty užívající warfarin)

• Pacienti, kteří jsou na antikoagulační léčbě warfarinem, se mohou zúčastnit, pokud splňují následující 4 kritéria:

  • Jsou terapeutické na stabilní dávce warfarinu
  • Jejich cílový rozsah INR není větší než 3
  • Jsou monitorovány týdenním testováním INR
  • Nemají žádné aktivní krvácení nebo patologický stav s vysokým rizikem krvácení. Další antikoagulancia, včetně enoxaparinu (Lovenox) a fondaparinuxu (Arixtra) jsou také povoleny
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat alespoň jednu formu antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci) alespoň 4 týdny před vstupem do studie a poté dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce). trvání účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pro vhodné metody antikoncepce považované za přijatelné; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Těhotenské testy: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) do 10-14 dnů (při úvodním screeningu/zvážení studie – sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie během 24 hodin před podáním GDC-0449; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním GDC-0449 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu GDC-0449.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s recidivujícím onemocněním po chirurgické resekci s kurativním záměrem musí mít dostatek archivního materiálu pro korelační studie (20 nebarvených 5mikrometrových sklíček a 20 nebarvených 10mikrometrových sklíček nebo archivní tkáňový blok

Kritéria vyloučení:

• Žádná předchozí chemoterapie pro metastatický karcinom pankreatu; pacienti, kteří podstoupili jakoukoli chemoterapii a/nebo radiační terapii v adjuvantní léčbě, musí tuto terapii dokončit ≥ 6 měsíců před zařazením do studie v době recidivy
• Pacienti nemusí dostávat (nebo dostávat před zařazením) žádné další zkoumané látky pro metastatické onemocnění
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako antagonista hedgehog GDC-0449 nebo jakékoli jiné látky použité v této studii
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GDC-0449 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• GDC-0449 inhibuje enzymy metabolismu léků CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 in vitro v koncentracích, které mohou být klinicky relevantní. Proto je třeba opatrnosti při podávání GDC-0449 současně s léky, které jsou substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a mají úzké terapeutické okno
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Pacienti s klinicky aktivním onemocněním jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií nebo hypokalémií, která je definována jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů.
• Žádná aktuálně aktivní druhá malignita kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku; pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ maligní onemocnění, pokud dokončili léčbu a nemají známky recidivy po dobu alespoň 5 let

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení,

  • Probíhající nebo aktivní infekce,
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GDC-0449; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s GDC-0449; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie