Gemcitabine Hydrochloride met of zonder Vismodegib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde alvleesklierkanker
Een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd fase II-onderzoek met Gemcitabine Plus GDC-0449 (NSC 747691), een Hh-pathway-remmer, bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker (10052747)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
ik. Vergelijking van de progressievrije overleving van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die werden behandeld met de combinatie van gemcitabine plus GDC-0449 (vismodegib) versus gemcitabine plus placebo.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om de algehele overleving van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die werden behandeld met de combinatie van gemcitabine plus GDC-0449 te vergelijken met gemcitabine plus placebo II. Vergelijking van het objectieve responspercentage van patiënten met gevorderde alvleesklierkanker die werden behandeld met de combinatie van gemcitabine plus GDC-0449 versus alleen gemcitabine.
III. Om de toxiciteit te bepalen die wordt ervaren door patiënten met alvleesklierkanker die worden behandeld met de combinatie van gemcitabine plus GDC-0449.
IV. Om de activiteit te bepalen, in een verkennende analyse, van gemcitabine plus GDC-0449 bij patiënten die vooruitgang boeken op gemcitabine plus placebo.
TERTIAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om te bepalen of tumor immunohistochemische expressiepatronen van eiwitten in de Hh-route, inclusief sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh), patched tumor suppressor gene (PTCH), smoothened protein (SMO), en GLI1 en 2, in pancreas weefsel verkregen op het moment van curatieve intentie chirurgie voorspellen de respons en voorspellen de uitkomst van patiënten behandeld met of zonder GDC-0449 op het moment van terugval.
II. Om het prognostische vermogen (terugvalvrije overleving, [RFS]) van deze biologische markers te bepalen voor gereseceerde patiënten in een archiefcohort van patiënten die resectie ondergaan.
III. Om het expressiepatroon van CSC-markers van de pancreas, waaronder CD44, CD24, CD133, aldehyde dehydrogenase (ALDH) en epitheelspecifiek antigeen (ESA) te bepalen door immunohistochemie (IHC) op deze archiefweefsels in relatie tot Hh-routemarkers en deze te correleren met klinische uitkomsten.
IV. Om te bepalen of een hoge baseline serum-Shh, evenals veranderingen in serum-Shh tijdens de behandeling, de werkzaamheid van de behandeling voorspellen en/of de klinische uitkomst voorspellen.
V. Om de frequentie van mutatie van Hh-routegenen, PTCH, SMO, SuFU te bepalen en of de aan- of afwezigheid van mutaties gecorreleerd is met de klinische uitkomst.
VI. Om de frequentie van amplificatie van Hh-routegenen te bepalen, het aantal genkopieën door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) van GLI1 en SMO in die tumoren met een hoge eiwitexpressie zoals gezien door IHC. Genamplificatie zal worden gecorreleerd met de klinische uitkomst.
VII. Om te bepalen of er een correlatie is tussen K-ras-mutatie en MET- en RON-expressie, amplificatie of mutatiestatus met Hh-padafwijkingen, CSC-markers en klinische resultaten.
VIII. Om te bepalen of baseline contrast perfusion imaging volume transfer constant (Ktrans) binnen primaire en levermetastatische laesies zoals gemeten op een 256-detector computertomografie (CT) scanner objectieve responspercentages en andere klinische eindpunten voorspelt, waaronder progressievrije overleving (PFS), behandeling met gemcitabine en GDC-0449/placebo. (ALLEEN Universiteit van Chicago) IX. Om te bepalen of behandeling met Gemcitabine en GDC-0449 de tumorperfusie verbetert, zoals gemeten met Ktrans, in de loop van de behandeling door seriële CT-scans om de 2 cycli, in vergelijking met tumoren behandeld met Gemcitabine en placebo. (ALLEEN Universiteit van Chicago) X. Om te bepalen of verbeterde tumorperfusie met GDC-0449-behandeling (indien waargenomen) de objectieve responspercentages en andere klinische eindpunten, waaronder PFS, verbetert. (ALLEEN Universiteit van Chicago)
OVERZICHT: Dit is een veiligheidsinleidend onderzoek in meerdere centra (deel I) gevolgd door een gerandomiseerd onderzoek (deel II).
Een eerste 6 patiënten zijn ingeschreven in deel I van het onderzoek. Als er bij deze patiënten geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt, worden volgende patiënten opgenomen in deel II van het onderzoek.
DEEL I (aanlooponderzoek naar veiligheid): Patiënten krijgen gemcitabinehydrochloride intraveneus (IV) gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 en hedgehog-antagonist GDC-0449 oraal (PO) eenmaal daags (QD) op dag 1-28. Cursussen worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
DEEL II (gerandomiseerde studie): Patiënten worden gestratificeerd op basis van ziektestatus (recidief na operatie versus gemetastaseerd) en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (0 versus 1). Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.
ARM I: Patiënten krijgen gemcitabinehydrochloride 1000 mg/m^2 IV gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 en placebo PO QD op dag 1-28. Cursussen worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Op het moment van ziekteprogressie zijn patiënten niet geblindeerd en kunnen ze overstappen naar arm II.
ARM II: Patiënten krijgen gemcitabinehydrochloride 1000 mg/m^2 IV gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 en hedgehog-antagonist GDC-0449 PO QD op dag 1-28. Cursussen worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Tumorweefsel-, bloed-, serum- en plasmamonsters worden periodiek verzameld voor biomarker- en andere analyses.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten periodiek gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Beverly Hills, California, Verenigde Staten, 90211
- Tower Cancer Research Foundation
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, Verenigde Staten, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
South Pasadena, California, Verenigde Staten, 91030
- City of Hope South Pasadena
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Decatur, Illinois, Verenigde Staten, 62526
- Decatur Memorial Hospital
-
Evanston, Illinois, Verenigde Staten, 60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
-
Harvey, Illinois, Verenigde Staten, 60426
- Ingalls Memorial Hospital
-
Maywood, Illinois, Verenigde Staten, 60153
- Loyola University Medical Center
-
Peoria, Illinois, Verenigde Staten, 61615
- Illinois CancerCare-Peoria
-
Springfield, Illinois, Verenigde Staten, 62702
- Southern Illinois University School of Medicine
-
Springfield, Illinois, Verenigde Staten, 62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
-
-
Indiana
-
Fort Wayne, Indiana, Verenigde Staten, 46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
-
Towson, Maryland, Verenigde Staten, 21204
- UM Saint Joseph Medical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63141
- Mercy Hospital Saint Louis
-
-
New York
-
Bronx, New York, Verenigde Staten, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
-
Bronx, New York, Verenigde Staten, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Verenigde Staten, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de pancreas hebben
- Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scannen
Patiënten moeten ofwel:
- Nieuw gediagnosticeerde chemo-naïeve uitgezaaide alvleesklierkanker; alleen patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking
- Terugkerende ziekte na curatieve intentie die nu is teruggekeerd en uitgezaaid is; patiënten met recidiverende ziekte hebben mogelijk adjuvante chemotherapie of adjuvante chemoradiatie gekregen, maar hebben mogelijk geen chemotherapie gekregen voor gemetastaseerde ziekte; adjuvante therapie moet voltooid zijn >= 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende ziekte, of indien adjuvante therapie niet is ontvangen, moet een operatie zijn uitgevoerd >= 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende ziekte
- Leeftijd >= 21 jaar
- Levensverwachting > 3 maanden
- Prestatiestatus Karnofsky >= 80%
- Granulocyten >= 1.500/mL
- Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mcL
- Totaal bilirubine =< 1,5 keer bovengrens van normaal (ULN)
- Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (=< 5 keer ULN in aanwezigheid van levermetastasen)
- Creatinine binnen normale institutionele limiet (< 1,5) OF creatinineklaring >= 65 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
- Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (=< 3 voor patiënten op warfarine)
Patiënten die warfarine-antistolling gebruiken, mogen deelnemen zolang ze aan de volgende 4 criteria voldoen:
- Ze zijn therapeutisch op een stabiele dosis warfarine
- Hun INR-streefbereik is niet groter dan 3
- Ze worden gecontroleerd met wekelijkse INR-testen
- Ze hebben geen actieve bloeding of pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt. Andere anticoagulantia, waaronder enoxaparine (Lovenox) en fondaparinux (Arixtra), zijn ook toegestaan
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ten minste één vorm van anticonceptie (d.w.z. barrière-anticonceptie) gebruiken ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie en vervolgens twee vormen van anticonceptie (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode), voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; voor geschikte anticonceptiemethoden die als aanvaardbaar worden beschouwd; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
- Zwangerschapstesten: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) (bij de eerste screening/overweging voor de proef - serum of urine); een zwangerschapstest (serum of urine) zal elke 4 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van GDC-0449; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voordat GDC-0449 wordt verstrekt, moet de onderzoeker het gebruik van twee anticonceptiemethoden door de patiënt, de datums van een negatieve zwangerschapstest en het begrip van de patiënt van het teratogene potentieel van GDC-0449 bevestigen en documenteren
- Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
- Patiënten met recidiverende ziekte na curatieve chirurgische resectie moeten voldoende archiefmateriaal hebben voor correlatieve onderzoeken (20 ongekleurde objectglaasjes van 5 micron en 20 ongekleurde objectglaasjes van 10 micron, of een archiefblok
Uitsluitingscriteria:
- Geen eerdere chemotherapie voor uitgezaaide alvleesklierkanker; patiënten die chemotherapie en/of bestralingstherapie hebben gekregen in de adjuvante setting, moeten deze therapie ≥6 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek hebben voltooid op het moment van recidief
- Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksgeneesmiddelen voor gemetastaseerde ziekte krijgen (of ontvangen voorafgaand aan inschrijving).
- Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als hedgehog-antagonist GDC-0449 of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als GDC-0449 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
- GDC-0449 remt de enzymen van het geneesmiddelmetabolisme van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 in vitro bij concentraties die klinisch relevant kunnen zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig doseren van GDC-0449 met medicijnen die substraten zijn van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 en een smal therapeutisch venster hebben.
- Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
- Patiënten met een klinisch actieve leveraandoening, waaronder actieve virale of andere hepatitis of cirrose, komen niet in aanmerking
- Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie of hypokaliëmie, gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
- Geen momenteel actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker of carcinoom in situ van de cervix; patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie hebben voltooid en er gedurende ten minste 5 jaar geen bewijs is van een recidief
Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot,
- Lopende of actieve infectie,
- Symptomatisch congestief hartfalen
- Instabiele angina pectoris
- Hartritmestoornissen
- Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
- Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met GDC-0449; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
- Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met GDC-0449; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Arm I (gemcitabinehydrochloride en placebo)
Patiënten krijgen gemcitabinehydrochloride IV gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 en placebo PO QD op dag 1-28.
De cursussen worden elke 28 dagen herhaald als er geen sprake is van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Op het moment dat de ziekte voortschrijdt, worden patiënten niet meer geblindeerd en kunnen ze overstappen naar arm II.
|
IV gegeven
Andere namen:
Gezien PO
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm II (gemcitabinehydrochloride en vismodegib)
Patiënten krijgen gemcitabinehydrochloride IV gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 en vismodegib PO QD op dag 1-28.
De cursussen worden elke 28 dagen herhaald als er geen sprake is van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
IV gegeven
Andere namen:
Gegeven PO
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tijd vanaf randomisatie tot ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Geschat in de twee behandelingsgroepen volgens de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met behulp van een gestratificeerde logranktest.
|
Tot 3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Geschat in de twee behandelingsgroepen volgens de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met behulp van een gestratificeerde logranktest.
|
Tot 3 jaar
|
|
Objectief responspercentage
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Evaluatiecriteria per respons In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) voor doellaesies en beoordeeld met CT of MRI: volledige respons (CR), verdwijning van alle doellaesies; Gedeeltelijke respons (PR), >=30% afname in de som van de langste diameter van doellaesies; Algehele respons (OR) = CR + PR.
|
Tot 6 maanden
|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 3 jaar
|
Details worden verstrekt in het gedeelte Bijwerkingen hieronder.
Hier wordt het percentage patiënten in elke arm gerapporteerd met een bijwerking van graad 1 of hoger, ongeacht de toeschrijving.
|
Tot 3 jaar
|
|
Activiteit (totaal responspercentage) bij crossover-patiënten
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
RECIST-responspercentage bij patiënten na cross-over van placebo- naar vismodegib-arm.
Evaluatiecriteria per respons In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) voor doellaesies en beoordeeld met CT of MRI: volledige respons (CR), verdwijning van alle doellaesies; Gedeeltelijke respons (PR), >=30% afname in de som van de langste diameter van doellaesies; Algehele respons (OR) = CR + PR.
|
Tot 6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Endocriene systeemziekten
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Endocriene klierneoplasmata
- Alvleesklier Ziekten
- Pancreasneoplasmata
- Antineoplastische middelen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Ontstekingsremmende middelen
- Antimetabolieten, antineoplastisch
- Antimetabolieten
- Gemcitabine
- Hydrocortison
- Hydrocortison 17-butyraat 21-propionaat
- Hydrocortisonacetaat
- Hydrocortison-hemisuccinaat
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2011-01454 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- N01CM62204 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- P30CA014599 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- N01CM62209 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- N01CM00071 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- N01CM00038 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (Andere identificatie: CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .