Cloridrato de gencitabina com ou sem vismodegibe no tratamento de pacientes com câncer pancreático recorrente ou metastático
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado de Fase II de Gemcitabina Plus GDC-0449 (NSC 747691), um inibidor da via Hh, em pacientes com câncer pancreático metastático (10052747)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
eu. Comparar a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer pancreático avançado tratados com a combinação de gencitabina mais GDC-0449 (vismogib) versus gencitabina mais placebo.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Comparar a sobrevida global de pacientes com câncer pancreático avançado tratados com a combinação de gencitabina mais GDC-0449 versus gencitabina mais placebo II. Comparar a taxa de resposta objetiva de pacientes com câncer pancreático avançado tratados com a combinação de gencitabina mais GDC-0449 versus gencitabina sozinha.
III. Determinar a toxicidade experimentada por pacientes com câncer pancreático tratados com a combinação de gencitabina mais GDC-0449.
4. Determinar a atividade, em uma análise exploratória, de gencitabina mais GDC-0449 em pacientes que evoluem com gencitabina mais placebo.
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Determinar se os padrões de expressão imuno-histoquímica tumoral de proteínas na via Hh, incluindo sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh), patched tumor supressor gene (PTCH), smoothened protein (SMO) e GLI1 e 2, dentro do pâncreas o tecido obtido no momento da cirurgia com intenção curativa prediz a resposta e prognostica o resultado de pacientes tratados com ou sem GDC-0449 no momento da recaída.
II. Determinar a capacidade prognóstica (sobrevida livre de recaída, [RFS]) desses marcadores biológicos para pacientes ressecados em uma coorte de arquivamento de pacientes submetidos à ressecção.
III. Determinar o padrão de expressão de marcadores CSC pancreáticos, incluindo CD44, CD24, CD133, aldeído desidrogenase (ALDH) e antígeno específico epitelial (ESA) por imuno-histoquímica (IHC) nesses tecidos de arquivo em relação aos marcadores da via Hh e correlacioná-los com resultados clínicos.
4. Para determinar se o Shh sérico basal alto, bem como as alterações no Shh sérico durante o tratamento, preveem a eficácia do tratamento e/ou prognosticam o resultado clínico.
V. Determinar a frequência de mutação dos genes da via Hh, PTCH, SMO, SuFU e se a presença ou ausência de mutações está correlacionada com o resultado clínico.
VI. Determinar a frequência de amplificação dos genes da via Hh, o número de cópias gênicas por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) de GLI1 e SMO naqueles tumores que apresentam alta expressão proteica vista por IHQ. A amplificação do gene será correlacionada com o resultado clínico.
VII. Determinar se existe uma correlação entre a mutação K-ras e a expressão, amplificação ou estado de mutação de MET e RON com anormalidades da via Hh, marcadores CSC e resultados clínicos.
VIII. Para determinar se a constante de transferência de volume de imagem de perfusão de contraste de linha de base (Ktrans) em lesões metastáticas primárias e hepáticas, conforme medido em um scanner de tomografia computadorizada (TC) de 256 detectores, prevê taxas de resposta objetivas e outros desfechos clínicos, incluindo sobrevida livre de progressão (PFS), ao tratamento com gencitabina e GDC-0449/placebo. (APENAS Universidade de Chicago) IX. Determinar se o tratamento com Gemcitabina e GDC-0449 melhora a perfusão do tumor, conforme medido por Ktrans, ao longo do tratamento por tomografias seriadas a cada 2 ciclos, em comparação com tumores tratados com Gemcitabina e placebo. (APENAS Universidade de Chicago) X. Para determinar se a perfusão tumoral melhorada com o tratamento GDC-0449 (se observado) melhora as taxas de resposta objetiva e outros parâmetros clínicos, incluindo PFS. (APENAS Universidade de Chicago)
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico de segurança (parte I) seguido por um estudo randomizado (parte II).
Um inicial de 6 pacientes está inscrito na parte I do estudo. Se nenhuma toxicidade limitante da dose ocorrer nesses pacientes, os pacientes subsequentes serão incluídos na parte II do estudo.
PARTE I (estudo introdutório de segurança): Os pacientes recebem cloridrato de gencitabina por via intravenosa (IV) durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 e o antagonista hedgehog GDC-0449 por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 1-28. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
PARTE II (estudo randomizado): Os pacientes são estratificados de acordo com o status da doença (recorrente após a cirurgia vs metastático) e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 vs 1). Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.
ARM I: Os pacientes recebem cloridrato de gemcitabina 1.000 mg/m^2 IV durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 e placebo PO QD nos dias 1-28. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. No momento da progressão da doença, os pacientes não são cegos e podem passar para o braço II.
ARM II: Os pacientes recebem cloridrato de gemcitabina 1.000 mg/m^2 IV durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 e o antagonista hedgehog GDC-0449 PO QD nos dias 1-28. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Amostras de tecido tumoral, sangue, soro e plasma são coletadas periodicamente para biomarcadores e outras análises.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Beverly Hills, California, Estados Unidos, 90211
- Tower Cancer Research Foundation
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
South Pasadena, California, Estados Unidos, 91030
- City of Hope South Pasadena
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Decatur, Illinois, Estados Unidos, 62526
- Decatur Memorial Hospital
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Evanston, Illinois, Estados Unidos, 60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
-
Harvey, Illinois, Estados Unidos, 60426
- Ingalls Memorial Hospital
-
Maywood, Illinois, Estados Unidos, 60153
- Loyola University Medical Center
-
Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61615
- Illinois CancerCare-Peoria
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Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62702
- Southern Illinois University School of Medicine
-
Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
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Indiana
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Fort Wayne, Indiana, Estados Unidos, 46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
-
Towson, Maryland, Estados Unidos, 21204
- UM Saint Joseph Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63141
- Mercy Hospital Saint Louis
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter adenocarcinoma do pâncreas confirmado histológica ou citologicamente
- Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral Varredura
Os pacientes devem ter:
- Câncer pancreático metastático recém-diagnosticado; apenas pacientes que não receberam quimioterapia para sua doença metastática são elegíveis
- Doença recorrente após cirurgia com intenção curativa que agora recidivou e é metastática; pacientes com doença recorrente podem ter recebido quimioterapia adjuvante ou quimiorradiação adjuvante, mas podem não ter recebido quimioterapia para doença metastática; a terapia adjuvante deve ter sido concluída >= 6 meses antes do diagnóstico de doença recorrente ou, se a terapia adjuvante não foi recebida, a cirurgia deve ter sido realizada >= 6 meses antes do diagnóstico de doença recorrente
- Idade >= 21 anos
- Expectativa de vida > 3 meses
- Status de desempenho de Karnofsky >= 80%
- Granulócitos >= 1.500/mcL
- Contagem de plaquetas >= 100.000/mcL
- Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
- Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (=< 5 vezes LSN na presença de metástases hepáticas)
- Creatinina dentro do limite institucional normal (< 1,5) OU depuração de creatinina >= 65 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
- Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 (=< 3 para pacientes em uso de varfarina)
Os pacientes que estão sob anticoagulação com varfarina podem participar desde que se enquadrem nos 4 critérios a seguir:
- Eles são terapêuticos em uma dose estável de varfarina
- Sua faixa alvo de INR não é maior que 3
- Eles são monitorados com testes INR semanais
- Eles não têm sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento Outros anticoagulantes, incluindo enoxaparina (Lovenox) e fondaparinux (Arixtra) também são permitidos
- Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar pelo menos uma forma de contracepção (ou seja, contracepção de barreira) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo e, em seguida, duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção), para o duração da participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; para métodos apropriados de contracepção considerados aceitáveis; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
- Teste de Gravidez: As mulheres com potencial para engravidar são obrigadas a ter um teste de gravidez sérico negativo (com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias (na triagem inicial/consideração para o ensaio - soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de GDC-0449; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar GDC-0449, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pela paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão da paciente sobre o potencial teratogênico de GDC-0449
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- Pacientes com doença recorrente após ressecção cirúrgica com intenção curativa devem ter material de arquivo suficiente para estudos correlativos (20 lâminas não coradas de 5 mícrons e 20 lâminas não coradas de 10 mícrons, ou um bloco de tecido de arquivo
Critério de exclusão:
- Sem quimioterapia anterior para câncer pancreático metastático; os pacientes que receberam qualquer quimioterapia e/ou radioterapia no cenário adjuvante devem ter concluído esta terapia ≥6 meses antes da inscrição no estudo no momento da recorrência
- Os pacientes não podem estar recebendo (ou receberam antes da inscrição) quaisquer outros agentes em investigação para doença metastática
- Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao antagonista hedgehog GDC-0449 ou a qualquer outro agente utilizado neste estudo
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao GDC-0449 ou outros agentes utilizados no estudo
- O GDC-0449 inibe as enzimas do metabolismo de drogas CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 in vitro em concentrações que podem ser clinicamente relevantes. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar o GDC-0449 simultaneamente com medicamentos que são substratos do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e têm janelas terapêuticas estreitas
- Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
- Pacientes com doença hepática clinicamente ativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra ou cirrose não são elegíveis
- Pacientes com hipocalcemia não controlada, hipomagnesemia, hiponatremia ou hipocalemia, definidos como menos do que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
- Nenhuma segunda malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero; os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e não têm evidência de recorrência por pelo menos 5 anos
Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a,
- Infecção contínua ou ativa,
- Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
- Angina de peito instável
- Arritmia cardíaca
- Doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
- Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com GDC-0449; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados neste estudo
- Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com GDC-0449; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Braço I (cloridrato de gencitabina e placebo)
Os pacientes recebem cloridrato de gencitabina IV durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 e placebo PO QD nos dias 1-28.
Os cursos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
No momento da progressão da doença, os pacientes não são cegos e podem passar para o braço II.
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Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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Experimental: Braço II (cloridrato de gencitabina e vismodegibe)
Os pacientes recebem cloridrato de gencitabina IV durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 e vismodegibe PO QD nos dias 1-28.
Os cursos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: Até 3 anos
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Tempo desde a randomização até a progressão da doença ou morte por qualquer causa.
Estimado nos dois grupos de tratamento pelo método Kaplan-Meier e comparado usando um teste logrank estratificado.
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Até 3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência geral
Prazo: Até 3 anos
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Tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
Estimado nos dois grupos de tratamento pelo método Kaplan-Meier e comparado usando um teste logrank estratificado.
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Até 3 anos
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Taxa de Resposta Objetiva
Prazo: Até 6 meses
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Critérios de avaliação por resposta em tumores sólidos Critérios (RECIST v1.0) para lesões-alvo e avaliados por TC ou RM: Resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões-alvo; Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro das lesões-alvo; Resposta geral (OR) = CR + PR.
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Até 6 meses
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Incidência de Eventos Adversos
Prazo: Até 3 anos
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Os detalhes são fornecidos na seção de eventos adversos abaixo.
Aqui é relatada a porcentagem de pacientes em cada braço com qualquer evento adverso de grau 1 ou superior, independentemente da atribuição.
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Até 3 anos
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Atividade (taxa de resposta geral) em pacientes cruzados
Prazo: Até 6 meses
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Taxa de resposta RECIST em pacientes após cruzamento do braço placebo para o braço vismodegib.
Critérios de avaliação por resposta em tumores sólidos Critérios (RECIST v1.0) para lesões-alvo e avaliados por TC ou RM: Resposta completa (CR), desaparecimento de todas as lesões-alvo; Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro das lesões-alvo; Resposta geral (OR) = CR + PR.
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Até 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Doenças pancreáticas
- Neoplasias Pancreáticas
- Agentes Antineoplásicos
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiinflamatórios
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Gemcitabina
- Hidrocortisona
- Hidrocortisona 17-butirato 21-propionato
- Acetato de hidrocortisona
- Hemisuccinato de hidrocortisona
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2011-01454 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- N01CM62204 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- P30CA014599 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- N01CM62209 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- N01CM00071 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- N01CM00038 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (Outro identificador: CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
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