Gemcitabinhydroklorid med eller utan vismodegib vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserad pankreascancer
En multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad fas II-studie av Gemcitabine Plus GDC-0449 (NSC 747691), en Hh Pathway-inhibitor, hos patienter med metastaserad pankreascancer (10052747)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PRIMÄRA MÅL:
l. Att jämföra den progressionsfria överlevnaden för patienter med avancerad pankreascancer som behandlats med kombinationen gemcitabin plus GDC-0449 (vismodegib) jämfört med gemcitabin plus placebo.
SEKUNDÄRA MÅL:
I. Att jämföra total överlevnad för patienter med avancerad pankreascancer som behandlats med kombinationen gemcitabin plus GDC-0449 jämfört med gemcitabin plus placebo II. Att jämföra den objektiva svarsfrekvensen hos patienter med avancerad pankreascancer som behandlats med kombinationen gemcitabin plus GDC-0449 jämfört med enbart gemcitabin.
III. För att bestämma toxiciteten för patienter med pankreascancer som behandlats med kombinationen av gemcitabin plus GDC-0449.
IV. För att bestämma aktiviteten, i en explorativ analys, av gemcitabin plus GDC-0449 hos patienter som utvecklas på gemcitabin plus placebo.
TERTIÄRA MÅL:
I. För att bestämma om tumörimmunhistokemiska uttrycksmönster för proteiner i Hh-vägen, inklusive sonisk igelkott (Shh), indisk igelkott (Ihh), patched tumor suppressor-gen (PTCH), smoothened protein (SMO) och GLI1 och 2, inom pankreas vävnad som erhölls vid tidpunkten för kurativ avsiktskirurgi förutsäger svar och prognostiserat resultat hos patienter som behandlats med eller utan GDC-0449 vid tidpunkten för återfall.
II. För att bestämma den prognostiska förmågan (återfallsfri överlevnad, [RFS]) hos dessa biologiska markörer för resekerade patienter i en arkivkohort av patienter som genomgår resektion.
III. För att bestämma uttrycksmönster för pankreatiska CSC-markörer, inklusive CD44, CD24, CD133, aldehyddehydrogenas (ALDH) och epitelspecifikt antigen (ESA) genom immunhistokemi (IHC) på dessa arkivvävnader i relation till Hh-vägmarkörer och korrelera dessa med kliniska resultat.
IV. För att bestämma huruvida hög baslinjeserum Shh, såväl som förändringar i serum Shh under behandling, förutsäga behandlingseffekt och/eller prognostisera kliniskt resultat.
V. För att bestämma mutationsfrekvensen av Hh-väggener, PTCH, SMO, SuFU, och om närvaron eller frånvaron av mutationer är korrelerade med kliniskt utfall.
VI. För att bestämma frekvensen av amplifiering av Hh-väggener, genkopienummer genom kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) av GLI1 och SMO i de tumörer som har högt proteinuttryck som ses av IHC. Genamplifiering kommer att korreleras med kliniskt utfall.
VII. För att avgöra om det finns en korrelation mellan K-ras-mutation och MET- och RON-uttryck, amplifiering eller mutationsstatus med Hh-vägavvikelser, CSC-markörer och kliniska resultat.
VIII. För att avgöra om baslinjekontrastperfusionsavbildningsvolymöverföringskonstant (Ktrans) inom primära och levermetastaserande lesioner mätt på en 256-detektors datortomografi (CT) skanner förutsäger objektiva svarsfrekvenser och andra kliniska endpoints inklusive progressionsfri överlevnad (PFS), till behandling med gemcitabin och GDC-0449/placebo. (ENDAST University of Chicago) IX. För att avgöra om behandling med Gemcitabin och GDC-0449 förbättrar tumörperfusion, mätt med Ktrans, under behandlingsförloppet genom seriell CT-skanning varannan cykel, jämfört med tumörer som behandlats med Gemcitabin och placebo. (ENDAST University of Chicago) X. Att avgöra om förbättrad tumörperfusion med GDC-0449-behandling (om observerad) förbättrar objektiva svarsfrekvenser och andra kliniska effektmått inklusive PFS. (ENDAST University of Chicago)
DISPLAY: Detta är en multicenter, inledande säkerhetsstudie (del I) följt av en randomiserad studie (del II).
En initial 6 patienter inkluderas i del I-delen av studien. Om inga dosbegränsande toxiciteter inträffar hos dessa patienter, inkluderas efterföljande patienter i del II-delen av studien.
DEL I (inledande säkerhetsstudie): Patienter får gemcitabinhydroklorid intravenöst (IV) under 30 minuter på dag 1, 8 och 15 och igelkottsantagonist GDC-0449 oralt (PO) en gång dagligen (QD) dag 1-28. Kurser upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
DEL II (randomiserad studie): Patienterna stratifieras efter sjukdomsstatus (återkommande efter operation vs metastaserande) och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (0 vs 1). Patienterna randomiseras till 1 av 2 behandlingsarmar.
ARM I: Patienterna får gemcitabinhydroklorid 1000 mg/m^2 IV under 30 minuter dag 1, 8 och 15 och placebo PO QD dag 1-28. Kurser upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Vid tidpunkten för sjukdomsprogression är patienterna oblindade och kan gå över till arm II.
ARM II: Patienterna får gemcitabinhydroklorid 1000 mg/m^2 IV under 30 minuter dag 1, 8 och 15 och igelkottsantagonist GDC-0449 PO QD dag 1-28. Kurser upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Tumörvävnads-, blod-, serum- och plasmaprover samlas in regelbundet för biomarkörer och andra analyser.
Efter avslutad studiebehandling följs patienterna regelbundet.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Beverly Hills, California, Förenta staterna, 90211
- Tower Cancer Research Foundation
-
Duarte, California, Förenta staterna, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, Förenta staterna, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
South Pasadena, California, Förenta staterna, 91030
- City of Hope South Pasadena
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Decatur, Illinois, Förenta staterna, 62526
- Decatur Memorial Hospital
-
Evanston, Illinois, Förenta staterna, 60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
-
Harvey, Illinois, Förenta staterna, 60426
- Ingalls Memorial Hospital
-
Maywood, Illinois, Förenta staterna, 60153
- Loyola University Medical Center
-
Peoria, Illinois, Förenta staterna, 61615
- Illinois CancerCare-Peoria
-
Springfield, Illinois, Förenta staterna, 62702
- Southern Illinois University School of Medicine
-
Springfield, Illinois, Förenta staterna, 62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
-
-
Indiana
-
Fort Wayne, Indiana, Förenta staterna, 46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
-
Towson, Maryland, Förenta staterna, 21204
- UM Saint Joseph Medical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63141
- Mercy Hospital Saint Louis
-
-
New York
-
Bronx, New York, Förenta staterna, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
-
Bronx, New York, Förenta staterna, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
-
New York, New York, Förenta staterna, 10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
New York, New York, Förenta staterna, 10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
-
-
Pennsylvania
-
Hershey, Pennsylvania, Förenta staterna, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Förenta staterna, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bukspottkörteln
- Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT) skanna
Patienterna måste ha antingen:
- Nydiagnostiserad kemo-naiv metastaserad pankreascancer; endast patienter som inte har fått någon kemoterapi för sin metastaserade sjukdom är berättigade
- Återkommande sjukdom efter kirurgiskt ingrepp som nu har återkommit och är metastaserande; patienter som har återkommande sjukdom kan ha fått adjuvant kemoterapi eller adjuvant kemoterapi, men kanske inte har fått någon kemoterapi för metastaserande sjukdom; adjuvant terapi måste ha avslutats >= 6 månader före diagnosen återkommande sjukdom, eller om inte adjuvant terapi erhållits måste operationen ha utförts >= 6 månader före diagnosen återkommande sjukdom
- Ålder >= 21 år
- Förväntad livslängd > 3 månader
- Karnofsky prestandastatus >= 80 %
- Granulocyter >= 1500/mcL
- Trombocytantal >= 100 000/mcL
- Totalt bilirubin =< 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
- Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 gånger övre normalgräns (ULN) (=< 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser)
- Kreatinin inom normal institutionell gräns (< 1,5) ELLER kreatininclearance >= 65 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
- Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 (=<3 för patienter på warfarin)
Patienter som går på warfarinantikoagulation får delta så länge de uppfyller följande fyra kriterier:
- De är terapeutiska på en stabil dos warfarin
- Deras INR-målintervall är inte större än 3
- De övervakas med INR-test varje vecka
- De har ingen aktiv blödning eller patologiskt tillstånd som medför hög risk för blödning. Andra antikoagulantia, inklusive enoxaparin (Lovenox) och fondaparinux (Arixtra) är också tillåtna
- Kvinnor i fertil ålder och män måste använda minst en form av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel) minst 4 veckor innan studiestart och sedan två former av preventivmedel (dvs. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod), för varaktigheten av studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; för lämpliga preventivmetoder som anses godtagbara; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
- Graviditetstest: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar (vid första screening/övervägande för försöket - serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av GDC-0449; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; innan GDC-0449 ges ut måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos GDC-0449
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
- Patienter med återkommande sjukdom efter kirurgisk resektion med kurativ avsikt måste ha tillräckligt med arkivmaterial för korrelativa studier (20 ofärgade 5 mikron objektglas och 20 ofärgade 10 mikron objektglas, eller ett arkivvävnadsblock
Exklusions kriterier:
- Ingen tidigare kemoterapi för metastaserad pankreascancer; patienter som har fått någon kemoterapi och/eller strålbehandling i adjuvant miljö måste ha genomfört denna terapi ≥6 månader före inskrivningen i prövningen vid tidpunkten för återfall
- Patienter kanske inte får (eller fick före inskrivningen) några andra undersökningsmedel för metastaserande sjukdom
- Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
- Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som igelkottsantagonisten GDC-0449 eller andra medel som används i denna studie
- Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GDC-0449 eller andra medel som används i studien
- GDC-0449 hämmar CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 läkemedelsmetabolismenzymer in vitro vid koncentrationer som kan vara kliniskt relevanta. Därför bör försiktighet iakttas när GDC-0449 ges samtidigt med läkemedel som är substrat för CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och som har smala terapeutiska fönster.
- Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja kapslar
- Patienter med kliniskt aktiv leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit eller cirros är inte berättigade
- Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi eller hypokalemi, definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie
- Ingen för närvarande aktiv andra malignitet förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen; patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och inte har några tecken på återfall på minst 5 år
Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till,
- Pågående eller aktiv infektion,
- Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
- Instabil angina pectoris
- Hjärtarytmi
- Psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
- Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med GDC-0449; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
- Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med GDC-0449; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm I (gemcitabinhydroklorid och placebo)
Patienterna får gemcitabinhydroklorid IV under 30 minuter dag 1, 8 och 15 och placebo PO QD dag 1-28.
Kurser upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Vid tidpunkten för sjukdomsprogression är patienterna oblindade och kan gå över till arm II.
|
Givet IV
Andra namn:
Givet PO
Andra namn:
|
|
Experimentell: Arm II (gemcitabinhydroklorid och vismodegib)
Patienterna får gemcitabinhydroklorid IV under 30 minuter dag 1, 8 och 15 och vismodegib PO QD dag 1-28.
Kurser upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
|
Givet IV
Andra namn:
Givet PO
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Upp till 3 år
|
Tid från randomisering till sjukdomsprogression eller död av någon orsak.
Uppskattad i de två behandlingsgrupperna med Kaplan-Meier-metoden och jämförd med ett stratifierat logrank-test.
|
Upp till 3 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Total överlevnad
Tidsram: Upp till 3 år
|
Tid från randomisering till död oavsett orsak.
Uppskattad i de två behandlingsgrupperna med Kaplan-Meier-metoden och jämförd med ett stratifierat logrank-test.
|
Upp till 3 år
|
|
Objektiv svarsfrekvens
Tidsram: Upp till 6 månader
|
Kriterier för utvärdering av per svar i solida tumörer (RECIST v1.0) för målskador och bedömda med CT eller MRI: Fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Totalt svar (OR) = CR + PR.
|
Upp till 6 månader
|
|
Förekomst av negativa händelser
Tidsram: Upp till 3 år
|
Detaljer finns i avsnittet Biverkningar nedan.
Här rapporteras andelen patienter i varje arm med någon biverkning av grad 1 eller högre, oavsett tillskrivning.
|
Upp till 3 år
|
|
Aktivitet (övergripande svarsfrekvens) hos crossover-patienter
Tidsram: Upp till 6 månader
|
RECIST svarsfrekvens hos patienter efter övergång från placebo till vismodegib arm.
Kriterier för utvärdering av per svar i solida tumörer (RECIST v1.0) för målskador och bedömda med CT eller MRI: Fullständigt svar (CR), försvinnande av alla målskador; Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av den längsta diametern av målskador; Totalt svar (OR) = CR + PR.
|
Upp till 6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Sjukdomar i det endokrina systemet
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Neoplasmer i endokrina körtel
- Bukspottkörtelsjukdomar
- Pankreatiska neoplasmer
- Antineoplastiska medel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antiinflammatoriska medel
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Gemcitabin
- Hydrokortison
- Hydrokortison 17-butyrat 21-propionat
- Hydrokortisonacetat
- Hydrokortison hemisuccinat
Andra studie-ID-nummer
- NCI-2011-01454 (Registeridentifierare: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- N01CM62204 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- P30CA014599 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- N01CM62209 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- N01CM00071 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- N01CM00038 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (Annan identifierare: CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .