Chlorhydrate de gemcitabine avec ou sans vismodegib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du pancréas récurrent ou métastatique
Un essai de phase II multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo et randomisé sur la gemcitabine plus GDC-0449 (NSC 747691), un inhibiteur de la voie Hh, chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique (10052747)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
l. Comparer la survie sans progression des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé traités par l'association gemcitabine plus GDC-0449 (vismodegib) par rapport à la gemcitabine plus placebo.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Comparer la survie globale des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé traités avec l'association gemcitabine plus GDC-0449 versus gemcitabine plus placebo II. Comparer le taux de réponse objective des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé traités avec l'association gemcitabine plus GDC-0449 par rapport à la gemcitabine seule.
III. Déterminer la toxicité ressentie par les patients atteints d'un cancer du pancréas traités avec l'association gemcitabine plus GDC-0449.
IV. Déterminer l'activité, dans une analyse exploratoire, de la gemcitabine plus GDC-0449 chez les patients qui progressent sous gemcitabine plus placebo.
OBJECTIFS TERTIAIRES :
I. Déterminer si les profils d'expression immunohistochimique tumorale des protéines de la voie Hh, y compris sonic hedgehog (Shh), indian hedgehog (Ihh), patched tumor suppressor gene (PTCH), smoothened protein (SMO) et GLI1 et 2, dans le pancréas tissulaire obtenu au moment de la chirurgie à visée curative prédisent la réponse et pronostiquent le résultat des patients traités avec ou sans GDC-0449 au moment de la rechute.
II. Déterminer la capacité pronostique (survie sans rechute, [RFS]) de ces marqueurs biologiques pour les patients réséqués dans une cohorte archivistique de patients subissant une résection.
III. Déterminer le schéma d'expression des marqueurs du SCC pancréatique, y compris CD44, CD24, CD133, l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH) et l'antigène épithélial spécifique (ESA) par immunohistochimie (IHC) sur ces tissus d'archives par rapport aux marqueurs de la voie Hh et les corréler avec les résultats cliniques.
IV. Pour déterminer si le Shh sérique de base élevé, ainsi que les changements dans le Shh sérique pendant le traitement, prédisent l'efficacité du traitement et/ou pronostiquent les résultats cliniques.
V. Déterminer la fréquence de mutation des gènes de la voie Hh, PTCH, SMO, SuFU, et si la présence ou l'absence de mutations est corrélée avec le résultat clinique.
VI. Pour déterminer la fréquence d'amplification des gènes de la voie Hh, le nombre de copies de gènes par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) de GLI1 et SMO dans les tumeurs qui ont une expression élevée de protéines comme on le voit par IHC. L'amplification génique sera corrélée avec les résultats cliniques.
VII. Déterminer s'il existe une corrélation entre la mutation K-ras et l'expression, l'amplification ou le statut de mutation de MET et RON avec les anomalies de la voie Hh, les marqueurs CSC et les résultats cliniques.
VIII. Pour déterminer si la constante de transfert de volume d'imagerie de perfusion de contraste de base (Ktrans) dans les lésions métastatiques primaires et hépatiques, mesurée sur un scanner de tomodensitométrie (TDM) à 256 détecteurs, prédit les taux de réponse objectifs et d'autres paramètres cliniques, y compris la survie sans progression (PFS), au traitement par gemcitabine et GDC-0449/placebo. (Université de Chicago UNIQUEMENT) IX. Déterminer si le traitement par Gemcitabine et GDC-0449 améliore la perfusion tumorale, telle que mesurée par Ktrans, au cours du traitement par des tomodensitogrammes en série tous les 2 cycles, par rapport aux tumeurs traitées par Gemcitabine et un placebo. (Université de Chicago UNIQUEMENT) X. Déterminer si l'amélioration de la perfusion tumorale avec le traitement au GDC-0449 (si observé) améliore les taux de réponse objective et d'autres paramètres cliniques, y compris la SSP. (Université de Chicago UNIQUEMENT)
APERÇU : Il s'agit d'une étude préliminaire multicentrique sur l'innocuité (partie I) suivie d'une étude randomisée (partie II).
Un premier 6 patients sont inscrits dans la partie I de l'étude. Si aucune toxicité limitant la dose ne se produit chez ces patients, les patients suivants sont inscrits dans la partie II de l'étude.
PARTIE I (étude préliminaire sur l'innocuité) : les patients reçoivent du chlorhydrate de gemcitabine par voie intraveineuse (IV) pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 et l'antagoniste de hedgehog GDC-0449 par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 28. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
PARTIE II (étude randomisée) : les patients sont stratifiés en fonction de l'état de la maladie (récidive après chirurgie vs métastatique) et de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 vs 1). Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.
ARM I : Les patients reçoivent du chlorhydrate de gemcitabine 1000 mg/m^2 IV pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 et un placebo PO QD les jours 1 à 28. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Au moment de la progression de la maladie, les patients ne sont plus en aveugle et peuvent passer au bras II.
ARM II : les patients reçoivent du chlorhydrate de gemcitabine 1 000 mg/m^2 IV pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 et l'antagoniste hedgehog GDC-0449 PO QD les jours 1 à 28. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Des échantillons de tissu tumoral, de sang, de sérum et de plasma sont prélevés périodiquement pour des biomarqueurs et d'autres analyses.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Beverly Hills, California, États-Unis, 90211
- Tower Cancer Research Foundation
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles, California, États-Unis, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, États-Unis, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
South Pasadena, California, États-Unis, 91030
- City of Hope South Pasadena
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Decatur, Illinois, États-Unis, 62526
- Decatur Memorial Hospital
-
Evanston, Illinois, États-Unis, 60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
-
Harvey, Illinois, États-Unis, 60426
- Ingalls Memorial Hospital
-
Maywood, Illinois, États-Unis, 60153
- Loyola University Medical Center
-
Peoria, Illinois, États-Unis, 61615
- Illinois CancerCare-Peoria
-
Springfield, Illinois, États-Unis, 62702
- Southern Illinois University School of Medicine
-
Springfield, Illinois, États-Unis, 62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
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Indiana
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Fort Wayne, Indiana, États-Unis, 46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, États-Unis, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
-
Towson, Maryland, États-Unis, 21204
- UM Saint Joseph Medical Center
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Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63141
- Mercy Hospital Saint Louis
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-
New York
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Bronx, New York, États-Unis, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
-
Bronx, New York, États-Unis, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
-
New York, New York, États-Unis, 10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
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New York, New York, États-Unis, 10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent avoir un adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement
- Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie en spirale (CT) analyse
Les patients doivent avoir soit :
- Cancer du pancréas métastatique chimio-naïf nouvellement diagnostiqué ; seuls les patients n'ayant reçu aucune chimiothérapie pour leur maladie métastatique sont éligibles
- Maladie récurrente après une chirurgie à visée curative qui a maintenant récidivé et est métastatique ; les patients qui ont une maladie récurrente peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante ou une chimioradiothérapie adjuvante, mais peuvent n'avoir reçu aucune chimiothérapie pour la maladie métastatique ; le traitement adjuvant doit avoir été terminé >= 6 mois avant le diagnostic de la maladie récurrente, ou si aucun traitement adjuvant n'a été reçu, la chirurgie doit avoir été effectuée >= 6 mois avant le diagnostic de la maladie récurrente
- Âge >= 21 ans
- Espérance de vie > 3 mois
- Statut de performance de Karnofsky>= 80%
- Granulocytes >= 1 500/mcL
- Numération plaquettaire >= 100 000/mcL
- Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (=< 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques)
- Créatinine dans la limite institutionnelle normale (< 1,5) OU clairance de la créatinine >= 65 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
- Rapport international normalisé (INR) =< 1,5 (=< 3 pour les patients sous warfarine)
Les patients sous anticoagulation warfarine sont autorisés à participer tant qu'ils répondent aux 4 critères suivants :
- Ils sont thérapeutiques à dose stable de warfarine
- Leur plage cible INR n'est pas supérieure à 3
- Ils sont surveillés avec des tests INR hebdomadaires
- Ils n'ont pas de saignement actif ou de condition pathologique qui comporte un risque élevé de saignement D'autres anticoagulants, y compris l'énoxaparine (Lovenox) et le fondaparinux (Arixtra) sont également autorisés
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser au moins une forme de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière) au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude, puis deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception), durée de participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; pour les méthodes de contraception appropriées considérées comme acceptables ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
- Test de grossesse : les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours (lors du dépistage initial/considération pour l'essai - sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration du GDC-0449 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer le GDC-0449, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène du GDC-0449
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
- Les patients présentant une maladie récurrente après une résection chirurgicale à visée curative doivent disposer de suffisamment de matériel d'archives pour les études corrélatives (20 lames non colorées de 5 microns et 20 lames non colorées de 10 microns, ou un bloc de tissu d'archives
Critère d'exclusion:
- Aucune chimiothérapie antérieure pour le cancer du pancréas métastatique ; les patients qui ont reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie dans le cadre adjuvant doivent avoir terminé cette thérapie ≥ 6 mois avant l'inscription à l'essai au moment de la récidive
- Les patients peuvent ne pas recevoir (ou recevoir avant l'inscription) d'autres agents expérimentaux pour la maladie métastatique
- Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'antagoniste du hérisson GDC-0449 ou à tout autre agent utilisé dans cette étude
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à GDC-0449 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
- Le GDC-0449 inhibe les enzymes du métabolisme des médicaments CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 in vitro à des concentrations pouvant être cliniquement pertinentes. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de GDC-0449 avec des médicaments qui sont des substrats du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 et qui ont des fenêtres thérapeutiques étroites.
- Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des gélules
- Les patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement active, y compris une hépatite virale active ou autre ou une cirrhose ne sont pas éligibles
- Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie ou une hypokaliémie non contrôlées, définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
- Aucune seconde tumeur maligne actuellement active autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ du col de l'utérus ; les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé le traitement et n'ont aucun signe de récidive pendant au moins 5 ans
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter,
- Infection en cours ou active,
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Angine de poitrine instable
- Arythmie cardiaque
- Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec GDC-0449 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
- Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le GDC-0449 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Bras I (chlorhydrate de gemcitabine et placebo)
Les patients reçoivent du chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 et un placebo PO QD les jours 1 à 28.
Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Au moment de la progression de la maladie, les patients ne sont plus aveugles et peuvent passer au bras II.
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Étant donné IV
Autres noms:
Étant donné le bon de commande
Autres noms:
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Expérimental: Bras II (chlorhydrate de gemcitabine et vismodegib)
Les patients reçoivent du chlorhydrate de gemcitabine IV pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 et du vismodegib PO QD les jours 1 à 28.
Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Étant donné IV
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie sans progression
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Délai entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Estimé dans les deux groupes de traitement par la méthode de Kaplan-Meier et comparé à l'aide d'un test de logrank stratifié.
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Jusqu'à 3 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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La survie globale
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Temps entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.
Estimé dans les deux groupes de traitement par la méthode de Kaplan-Meier et comparé à l'aide d'un test de logrank stratifié.
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Jusqu'à 3 ans
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Taux de réponse objective
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Critères d'évaluation par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évaluées par TDM ou IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = RC + RP.
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Jusqu'à 6 mois
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Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 3 ans
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Les détails sont fournis dans la section Événements indésirables ci-dessous.
On rapporte ici le pourcentage de patients dans chaque bras avec un événement indésirable de grade 1 ou plus, quelle que soit l'attribution.
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Jusqu'à 3 ans
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Activité (taux de réponse global) chez les patients croisés
Délai: Jusqu'à 6 mois
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Taux de réponse RECIST chez les patients après passage du bras placebo au bras vismodegib.
Critères d'évaluation par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évaluées par TDM ou IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = RC + RP.
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Jusqu'à 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs pancréatiques
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents anti-inflammatoires
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Gemcitabine
- Hydrocortisone
- Hydrocortisone 17-butyrate 21-propionate
- Acétate d'hydrocortisone
- Hémisuccinate d'hydrocortisone
Autres numéros d'identification d'étude
- NCI-2011-01454 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM62204 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- P30CA014599 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM62209 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM00071 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- N01CM00038 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (Autre identifiant: CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
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