Clorhidrato de gemcitabina con o sin vismodegib en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas recurrente o metastásico
Un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado de fase II de gemcitabina más GDC-0449 (NSC 747691), un inhibidor de la vía Hh, en pacientes con cáncer de páncreas metastásico (10052747)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
yo Comparar la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de páncreas avanzado tratados con la combinación de gemcitabina más GDC-0449 (vismodegib) versus gemcitabina más placebo.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Comparar la supervivencia general de pacientes con cáncer de páncreas avanzado tratados con la combinación de gemcitabina más GDC-0449 versus gemcitabina más placebo II. Comparar la tasa de respuesta objetiva de pacientes con cáncer de páncreas avanzado tratados con la combinación de gemcitabina más GDC-0449 versus gemcitabina sola.
tercero Determinar la toxicidad experimentada por pacientes con cáncer de páncreas tratados con la combinación de gemcitabina más GDC-0449.
IV. Determinar la actividad, en un análisis exploratorio, de gemcitabina más GDC-0449 en pacientes que progresan con gemcitabina más placebo.
OBJETIVOS TERCIARIOS:
I. Para determinar si los patrones de expresión inmunohistoquímica tumoral de las proteínas en la vía Hh, incluido el erizo sónico (Shh), el erizo indio (Ihh), el gen supresor de tumores parcheado (PTCH), la proteína suavizada (SMO) y GLI1 y 2, dentro del páncreas el tejido obtenido en el momento de la cirugía con intención curativa predice la respuesta y pronostica el resultado de los pacientes tratados con o sin GDC-0449 en el momento de la recaída.
II. Determinar la capacidad pronóstica (supervivencia libre de recaída, [RFS]) de estos marcadores biológicos para pacientes resecados en una cohorte de archivo de pacientes sometidos a resección.
tercero Determinar el patrón de expresión de los marcadores CSC pancreáticos, incluidos CD44, CD24, CD133, aldehído deshidrogenasa (ALDH) y antígeno epitelial específico (ESA) mediante inmunohistoquímica (IHC) en estos tejidos de archivo en relación con los marcadores de la vía Hh y correlacionarlos con los resultados clínicos.
IV. Para determinar si la Shh sérica inicial alta, así como los cambios en la Shh sérica durante el tratamiento, predicen la eficacia del tratamiento y/o pronostican el resultado clínico.
V. Determinar la frecuencia de mutación de los genes de la vía Hh, PTCH, SMO, SuFU, y si la presencia o ausencia de mutaciones se correlaciona con el resultado clínico.
VI. Para determinar la frecuencia de amplificación de los genes de la vía Hh, el número de copias del gen mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) de GLI1 y SMO en aquellos tumores que tienen una alta expresión de proteínas según lo visto por IHC. La amplificación génica se correlacionará con el resultado clínico.
VIII. Determinar si existe una correlación entre la mutación K-ras y la expresión, amplificación o estado de mutación de MET y RON con anomalías de la vía Hh, marcadores CSC y resultados clínicos.
VIII. Para determinar si la constante de transferencia de volumen de imágenes de perfusión de contraste (Ktrans) inicial dentro de las lesiones metastásicas primarias y hepáticas, medida en un escáner de tomografía computarizada (TC) de 256 detectores, predice las tasas de respuesta objetivas y otros criterios de valoración clínicos, incluida la supervivencia libre de progresión (PFS), al tratamiento con gemcitabina y GDC-0449/placebo. (Universidad de Chicago SOLAMENTE) IX. Determinar si el tratamiento con gemcitabina y GDC-0449 mejora la perfusión tumoral, medida por Ktrans, durante el transcurso del tratamiento mediante tomografías computarizadas en serie cada 2 ciclos, en comparación con los tumores tratados con gemcitabina y placebo. (Universidad de Chicago SOLAMENTE) X. Determinar si la perfusión tumoral mejorada con el tratamiento con GDC-0449 (si se observa) mejora las tasas de respuesta objetiva y otros criterios de valoración clínicos, incluida la SLP. (Universidad de Chicago SOLAMENTE)
ESQUEMA: Este es un estudio preliminar de seguridad multicéntrico (parte I) seguido de un estudio aleatorizado (parte II).
Se inscriben 6 pacientes iniciales en la parte I del estudio. Si no ocurren toxicidades que limiten la dosis en estos pacientes, los pacientes subsiguientes se inscriben en la parte II del estudio.
PARTE I (estudio preliminar de seguridad): los pacientes reciben clorhidrato de gemcitabina por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 y antagonista de hedgehog GDC-0449 por vía oral (PO) una vez al día (QD) en los días 1-28. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
PARTE II (estudio aleatorizado): Los pacientes se estratifican según el estado de la enfermedad (recurrente después de la cirugía frente a metastásico) y el estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) (0 frente a 1). Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento.
BRAZO I: Los pacientes reciben clorhidrato de gemcitabina 1000 mg/m^2 IV durante 30 minutos en los días 1, 8 y 15 y placebo PO QD en los días 1-28. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En el momento de la progresión de la enfermedad, los pacientes no están cegados y pueden pasar al brazo II.
BRAZO II: Los pacientes reciben clorhidrato de gemcitabina 1000 mg/m^2 IV durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 y antagonista de hedgehog GDC-0449 PO QD los días 1-28. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las muestras de tejido tumoral, sangre, suero y plasma se recogen periódicamente para biomarcadores y otros análisis.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Beverly Hills, California, Estados Unidos, 90211
- Tower Cancer Research Foundation
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
-
Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
South Pasadena, California, Estados Unidos, 91030
- City of Hope South Pasadena
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Illinois
-
Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Decatur, Illinois, Estados Unidos, 62526
- Decatur Memorial Hospital
-
Evanston, Illinois, Estados Unidos, 60201
- NorthShore University HealthSystem-Evanston Hospital
-
Harvey, Illinois, Estados Unidos, 60426
- Ingalls Memorial Hospital
-
Maywood, Illinois, Estados Unidos, 60153
- Loyola University Medical Center
-
Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61615
- Illinois CancerCare-Peoria
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Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62702
- Southern Illinois University School of Medicine
-
Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62702
- Central Illinois Hematology Oncology Center
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Indiana
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Fort Wayne, Indiana, Estados Unidos, 46845
- Fort Wayne Medical Oncology and Hematology Inc-Parkview
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
-
Towson, Maryland, Estados Unidos, 21204
- UM Saint Joseph Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63141
- Mercy Hospital Saint Louis
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New York
-
Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o citológicamente.
- Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral escanear
Los pacientes deben tener:
- Cáncer de páncreas metastásico recién diagnosticado sin quimioterapia previa; solo los pacientes que no han recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica son elegibles
- Enfermedad recurrente después de una cirugía con intención curativa que ahora ha recidivado y es metastásica; los pacientes con enfermedad recurrente pueden haber recibido quimioterapia adyuvante o quimiorradiación adyuvante, pero es posible que no hayan recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica; la terapia adyuvante debe haberse completado >= 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad recurrente, o si no se recibió terapia adyuvante, la cirugía debe haberse realizado >= 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad recurrente
- Edad >= 21 años
- Esperanza de vida > 3 meses
- Estado funcional de Karnofsky >= 80 %
- Granulocitos >= 1500/mcL
- Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
- Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
- Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (LSN) (= < 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas)
- Creatinina dentro del límite institucional normal (< 1,5) O aclaramiento de creatinina >= 65 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
- Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 (=< 3 para pacientes con warfarina)
Los pacientes que reciben anticoagulación con warfarina pueden participar siempre que cumplan con los siguientes 4 criterios:
- Son terapéuticos con una dosis estable de warfarina.
- Su rango objetivo de INR no es superior a 3
- Son monitoreados con pruebas semanales de INR
- No tienen sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado. También se permiten otros anticoagulantes, incluidos enoxaparin (Lovenox) y fondaparinux (Arixtra).
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar al menos una forma de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio y luego dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo), para el duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses posteriores al tratamiento; para los métodos anticonceptivos apropiados considerados aceptables; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Pruebas de embarazo: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días (en la evaluación inicial/consideración para el ensayo: suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de GDC-0449; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar GDC-0449, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de GDC-0449
- Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
- Los pacientes con enfermedad recurrente después de la resección quirúrgica con intención curativa deben tener suficiente material de archivo para estudios correlativos (20 portaobjetos de 5 micrones sin teñir y 20 portaobjetos de 10 micrones sin teñir, o un bloque de tejido de archivo
Criterio de exclusión:
- Sin quimioterapia previa para el cáncer de páncreas metastásico; los pacientes que hayan recibido quimioterapia y/o radioterapia en el entorno adyuvante deben haber completado esta terapia ≥6 meses antes de la inscripción en el ensayo en el momento de la recurrencia
- Es posible que los pacientes no estén recibiendo (o recibido antes de la inscripción) ningún otro agente en investigación para la enfermedad metastásica
- Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al antagonista de hedgehog GDC-0449 o a cualquier otro agente utilizado en este estudio
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a GDC-0449 u otros agentes utilizados en el estudio
- GDC-0449 inhibe las enzimas del metabolismo de fármacos CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 in vitro en concentraciones que pueden ser clínicamente relevantes. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar GDC-0449 junto con medicamentos que son sustratos de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 y tienen ventanas terapéuticas estrechas.
- Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar las cápsulas
- Los pacientes con enfermedad hepática clínicamente activa, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo o la cirrosis, no son elegibles
- Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controladas, definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
- Ninguna segunda malignidad actualmente activa que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino; No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y no tienen evidencia de recurrencia durante al menos 5 años.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a,
- Infección en curso o activa,
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardiaca
- Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con GDC-0449; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
- Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con GDC-0449; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo I (clorhidrato de gemcitabina y placebo)
Los pacientes reciben clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 y placebo VO una vez al día los días 1 a 28.
Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En el momento de la progresión de la enfermedad, los pacientes no están cegados y pueden pasar al grupo II.
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Dado IV
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
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Experimental: Grupo II (clorhidrato de gemcitabina y vismodegib)
Los pacientes reciben clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 y vismodegib VO una vez al día los días 1-28.
Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Dado IV
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
Estimado en los dos grupos de tratamiento por el método de Kaplan-Meier y comparado usando una prueba de rango logarítmico estratificado.
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Hasta 3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Estimado en los dos grupos de tratamiento por el método de Kaplan-Meier y comparado usando una prueba de rango logarítmico estratificado.
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Hasta 3 años
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Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Criterios de evaluación por respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.0) para lesiones diana y evaluadas mediante TC o RM: Respuesta completa (RC), Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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Hasta 6 meses
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Los detalles se proporcionan en la sección Eventos adversos a continuación.
Aquí se informa el porcentaje de pacientes en cada brazo con cualquier evento adverso de grado 1 o superior, independientemente de la atribución.
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Hasta 3 años
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Actividad (tasa de respuesta general) en pacientes cruzados
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Tasa de respuesta RECIST en pacientes después del cruce del brazo de placebo al brazo de vismodegib.
Criterios de evaluación por respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.0) para lesiones diana y evaluadas mediante TC o RM: Respuesta completa (RC), Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (PR), >=30% de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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Hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hedy L Kindler, University of Chicago Comprehensive Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades pancreáticas
- Neoplasias pancreáticas
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antiinflamatorios
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Gemcitabina
- Hidrocortisona
- Hidrocortisona 17-butirato 21-propionato
- Acetato de hidrocortisona
- Hemisuccinato de hidrocortisona
Otros números de identificación del estudio
- NCI-2011-01454 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CM62201 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM62204 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- P30CA014599 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM62209 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM00071 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- N01CM00038 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- 09-068 (University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
- 8418 (Otro identificador: CTEP)
- UCCRC-8418
- CDR0000655378
- 10-00099
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