二氯乙酸盐 (DCA) 用于治疗肺动脉高压
一项 I 期、开放标签、双中心研究，以评估二氯乙酸盐 (DCA) 在晚期肺动脉高压中的作用。
假设：小分子和代谢调节剂二氯乙酸 (DCA) 作为中度或重度肺动脉高压 (PAH) 患者的潜在疗法是安全、耐受的。
这是一项 I 期、两个中心的研究，研究对象为 PAH WHO 功能分级为 III-IV 级的受试者，其症状在入组前 8 周的处方药物治疗（包括内皮素和/或磷酸二酯酶 5 型抑制剂）中临床稳定。 此类患者将接受 DCA 3.0 mg/kg BID（第 I 组）、6.25 mg/kg BID（第 II 组）或 12.5 mg/kg BID（第 III 组）作为额外治疗，持续 16 周。 该设计是开放标签的，受试者作为他们自己的对照。
主要终点是 DCA 的安全性和耐受性。 次要终点包括：a) 功能能力，包括基线 6 分钟步行的变化，b) 肺血管阻力的变化（通过右心导管术测量），c) 右心室容积和质量（通过 MRI 测量），d) NT-proBNP 水平从基线开始发生变化，e) 肺和右心室中 FDG-葡萄糖摄取的变化（通过 PET 测量）和 f) 生活质量指数的变化。
预计每个地点将包括 15 名可评估患者。
研究概览
详细说明
PAH中的血管重塑是一种抗凋亡状态。 与在癌症中一样，从抗凋亡糖酵解代谢向促凋亡氧化磷酸化代谢的转变已被证明会导致几种动物模型中血管重塑和 PAH 的消退。 这是通过小分子 DCA 实现的，DCA 是线粒体酶丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂。
DCA 已在人类中使用 30 多年，主要用于治疗遗传性线粒体疾病，目前也被评估为一种潜在的癌症治疗方法。
这是一项针对晚期 PAH 受试者的 I 期、两个中心研究（阿尔伯塔大学和帝国理工学院）的首次人体研究，这些受试者的症状在入组前 8 周内接受处方药物治疗后临床稳定。 这些治疗包括标准（如利尿剂、华法林）或特殊 PAH 治疗（如内皮素或 5 型磷酸二酯酶抑制剂）。 从所涉及药物的已知代谢来看，预计不会发生药代动力学相互作用。 与大多数安全性和有效性研究一致，该设计是开放标签的，受试者作为他们自己的对照。
在过去 2 个月内接受当前治疗稳定的 PAH 患者将接受 DCA 3.0 mg/kg BID（I 组）、6.25 mg/kg BID（II 组）或 12.5 mg/kg BID（III 组）作为额外治疗 16 周。 在基线访问之后，将在第一个月每周对患者进行随访，然后在第 6、8、10、12 和 16 周进行随访。 在第 1、3、6 和 10 周，将通过电话采访评估患者的状况。
在所有其他访问中：将进行病史和体格检查。 除第 2 周外（除非有临床指征），这将与常规血液学和生物化学以及功能能力评估（6 分钟步行测试）相结合。 将测量血清乳酸和 NT-pro-BNP 水平并进行 PDH 活性测定。 将获得尿液用于 DCA 代谢物研究。
在基线和 16 周时：心导管检查以评估肺血流动力学的变化；常规心脏 MR（RV 质量/体积，MR 血管造影）； FDG-PET 检查对局部肺或 RV 葡萄糖摄取的影响。
如果耐受良好，受试者将继续服药并在第 20、24 和 28 周返回进行后续评估。 在每次随访时，将进行身体检查并评估功能能力（6 分钟步行测试）。 在第 28 周访问时，还将进行常规心脏 MR。 招募将持续到包括 30 个可评估的受试者（每个站点 15 个）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18 岁或以上的男性或女性
- 愿意并能够填写知情同意书。
PAH 的记录诊断：
- 特发性，与厌食症或家族性有关；
- 平均肺动脉压 >25 毫米汞柱，肺毛细血管楔压 =/< 15 毫米汞柱和肺血管阻力 >240 达因/秒/厘米 5（通过导管测量）。
- 接受至少 2 个月的稳定剂量的一种或多种批准用于治疗 PAH 的药物（内皮素受体拮抗剂或 5 型磷酸二酯酶抑制剂）。 注：抗凝治疗可根据目标INR调整，利尿剂剂量可根据需要调整。
- 修改后的世界卫生组织 (WHO) 分类 III-IV；入组前稳定至少 8 周。
- 6MWD，在筛选时或筛选前三个月（12 周）内进行，≥ 150 米。
- 预期生存期 > 6 个月。
- ALT 或 AST 水平 < 正常上限的 3 倍
性活跃的受试者在参与研究时必须使用可接受的避孕方法，包括：
- 在女性受试者进入研究之前不育并且是女性受试者唯一的性伴侣的男性伴侣
- 口服避孕药（复方或仅含孕激素）采用双屏障避孕方法，由带有避孕套或隔膜的杀精子剂组成。 使用口服避孕药结合双屏障避孕方法的育龄妇女需要在停用研究药物后继续使用这种避孕方法 6 周
- 双重屏障避孕法，由带有避孕套或隔膜的杀精子剂组成
- 宫内节育器记录的每年失败率低于 1%
- 具有生育潜力的女性在筛选时必须进行阴性妊娠试验，并且愿意在研究期间进行额外的妊娠试验。
排除标准：
- 以前用任何 DCA 制剂治疗过。
- 已知对 DCA 的任何赋形剂过敏或超敏反应。
- 有临床意义的生化异常。
- 预先存在的神经病变的临床证据。
- 在给药前 30 天内使用研究产品或设备，或在完成所有计划的研究评估之前已知需要任何研究药物。
- 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性。
- 研究者认为可能严重影响研究依从性的其他医疗状况、严重并发疾病或其他情有可原的情况，包括所有规定的评估和后续活动，包括出血性疾病、心律失常、器官移植、器官衰竭、目前的肿瘤、控制不佳的糖尿病和严重的神经系统疾病。
血液结果（研究注册后 14 天内进行）如下所述：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC)
- 血小板
- 血红蛋白
- S-尿素 > 25 毫克/分升
- 肌酐清除率≤ 30 毫升
- 胆红素 > 2.0 毫克/分升
- ALT >3 x 正常范围
- AST >3 x 正常范围
- 在筛选时怀孕或哺乳，或计划在研究期间的任何时间怀孕（自己或伴侣）。
- 禁忌磁共振成像。
- 无法提供知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组
二氯乙酸钠 3.0 mg/kg，BID
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3 mg po bid 持续 28 周
其他名称：
6.25 毫克 po 出价
其他名称：
12.5 毫克 po 出价
其他名称：
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实验性的：第 2 组
二氯乙酸钠 6.25 mg/kg，BID
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3 mg po bid 持续 28 周
其他名称：
6.25 毫克 po 出价
其他名称：
12.5 毫克 po 出价
其他名称：
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实验性的：第 3 组
二氯乙酸钠 12.5 mg po bid
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3 mg po bid 持续 28 周
其他名称：
6.25 毫克 po 出价
其他名称：
12.5 毫克 po 出价
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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肺动脉高压患者 DCA 的安全性和耐受性评估。
大体时间：2010 年 12 月
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2010 年 12 月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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通过心导管术测量的 16 周时肺血管阻力相对于基线的变化；
大体时间：2010 年 12 月
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2010 年 12 月
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功能能力：功能等级和 6 分钟步行的基线变化
大体时间：2010 年 12 月
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2010 年 12 月
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右心室大小/功能（通过 MRI 测量）、生物标志物（NT-proBNP）、肺/RV 代谢（通过 FDG-PET 测量）的变化
大体时间：2010 年 12 月
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2010 年 12 月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Evangelos D. Michelakis, MD、University of Alberta
- 首席研究员：Martin R Wilkins, MD、Imperial College London
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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