Дихлорацетат (ДХА) для лечения легочной артериальной гипертензии
Фаза I, открытое, двухцентровое исследование по оценке дихлорацетата (DCA) при прогрессирующей легочной артериальной гипертензии.
Гипотеза: низкомолекулярный и метаболический модулятор дихлорацетат (ДХА) безопасен и хорошо переносится в качестве потенциальной терапии у пациентов с умеренной или тяжелой легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).
Это двухцентровое исследование фазы I с участием пациентов с ЛАГ функционального класса III-IV по ВОЗ, у которых симптомы были клинически стабильными на фоне назначенного им лечения (которое включает ингибиторы эндотелина и/или фосфодиэстеразы типа 5) в течение 8 недель до включения в исследование. Таким пациентам в качестве дополнительного лечения в течение 16 недель будет назначаться DCA 3,0 мг/кг два раза в день (группа I), 6,25 мг/кг два раза в день (группа II) или 12,5 мг/кг два раза в день (группа III). Дизайн является открытым, и субъекты действуют как собственные элементы управления.
Первичной конечной точкой является безопасность и переносимость DCA. Вторичные конечные точки включают: а) функциональную емкость, включая изменение исходного уровня 6-минутной ходьбы, б) изменение легочного сосудистого сопротивления (измеряется при катетеризации правых отделов сердца), в) объемы и масса правого желудочка (измеряется с помощью МРТ), г) Уровни NT-proBNP изменились по сравнению с исходным уровнем, д) изменение поглощения ФДГ-глюкозы в легких и правом желудочке (измеренное с помощью ПЭТ) и е) изменение показателей качества жизни.
Ожидается, что в каждом центре будет включено 15 поддающихся оценке пациентов.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Ремоделирование сосудов при ЛАГ представляет собой состояние устойчивости к апоптозу. Как и при раке, было показано, что переключение с антиапоптотического гликолитического метаболизма на проапоптотический метаболизм окислительного фосфорилирования вызывает регресс ремоделирования сосудов и ЛАГ на нескольких моделях животных. Это было достигнуто с помощью низкомолекулярного DCA, ингибитора киназы митохондриального фермента пируватдегидрогеназы.
DCA используется у людей более 30 лет, в основном для лечения наследственных митохондриальных заболеваний, а также в настоящее время оценивается как потенциальная терапия рака.
Это первое исследование фазы I на людях в двух центрах (Университет Альберты и Имперский колледж) у субъектов с прогрессирующей ЛАГ, симптомы которых были клинически стабильными при назначенном им лечении в течение 8 недель до включения в исследование. Эти методы лечения включают стандартную (например, диуретики, варфарин) или специфическую терапию ЛАГ (например, эндотелин или ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа). Учитывая известный метаболизм лекарственных средств, не ожидается фармакокинетического взаимодействия. В соответствии с большинством исследований безопасности и эффективности, дизайн является открытым, и субъекты выступают в качестве своих собственных контролей.
Пациентам с ЛАГ, которые были стабильны на текущей терапии в течение предшествующих 2 месяцев, будет назначен либо DCA 3,0 мг/кг два раза в день (группа I), 6,25 мг/кг два раза в день (группа II) или 12,5 мг/кг два раза в день (группа III). в качестве дополнительного лечения в течение 16 недель. После базового визита пациенты будут наблюдаться каждую неделю в течение первого месяца, а затем на 6, 8, 10, 12 и 16 неделях. На 1-й, 3-й, 6-й и 10-й неделе состояние пациентов будет оцениваться с помощью телефонного интервью.
Во время всех других посещений: будет проводиться сбор анамнеза и медицинский осмотр. За исключением недели 2 (если нет клинических показаний), это будет сочетаться с обычными гематологическими и биохимическими исследованиями и оценкой функциональных возможностей (тест 6-минутной ходьбы). Будут измеряться уровни лактата и NT-pro-BNP в сыворотке, а также проводиться анализ активности PDH. Моча будет получена для исследования метаболитов DCA.
Исходно и через 16 недель: катетеризация сердца для оценки изменения легочной гемодинамики; рутинная МРТ сердца (масса/объемы ПЖ, МР-ангиография); ФДГ-ПЭТ для изучения влияния на регионарное поглощение глюкозы легкими или правым желудочком.
При хорошей переносимости субъекты продолжат прием лекарств и вернутся для последующих оценок на 20, 24 и 28 неделе. При каждом последующем посещении будет проводиться медицинский осмотр и оцениваться функциональные возможности (6-минутный тест ходьбы). При посещении на 28-й неделе также будет выполнена рутинная МРТ сердца. Зачисление будет продолжаться до тех пор, пока не будут включены 30 поддающихся оценке предметов (по 15 в каждом центре).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Alberta
-
Edmonton, Alberta, Канада, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство
- Imperial College
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Мужчины или женщины 18 лет и старше
- Желание и возможность заполнить форму информированного согласия.
Документально подтвержденный диагноз ЛАГ:
- идиопатический, связанный с анорексигенами или семейный;
- среднее давление в легочной артерии > 25 мм рт. ст., давление заклинивания легочных капилляров =/< 15 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление > 240 дин/сек/см5 (измерено катетером).
- Прием стабильных доз в течение не менее 2 месяцев одного или нескольких препаратов, одобренных для лечения ЛАГ (антагонисты эндотелиновых рецепторов или ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа). Примечание. Антикоагулянтная терапия может быть скорректирована в соответствии с целевым МНО, а доза диуретика может быть скорректирована по мере необходимости.
- Модифицированная классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) III-IV; стабильно в течение не менее 8 недель до регистрации.
- 6MWD, выполненный во время скрининга или в течение трех месяцев (12 недель) до скрининга, на ≥ 150 метров.
- Ожидаемая выживаемость > 6 месяцев.
- Уровни АЛТ или АСТ < в 3 раза превышают верхнюю границу нормы
Сексуально активные субъекты должны использовать приемлемый метод контрацепции во время участия в исследовании, состоящий из:
- Партнер-мужчина, который бесплоден до включения женщины в исследование и является единственным сексуальным партнером женщины.
- Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестагенные) с двойным барьерным методом контрацепции, состоящим из спермицида с презервативом или диафрагмой. Женщины детородного возраста, использующие оральные контрацептивы в сочетании с методом двойного барьера, должны продолжать использовать эту форму контрацепции в течение 6 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
- Двойной барьерный метод контрацепции, состоящий из спермицида с презервативом или диафрагмой.
- ВМС с документально подтвержденной частотой неудач менее 1% в год
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования.
Критерий исключения:
- Предшествующее лечение любым составом DCA.
- Известная аллергия или гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу DCA.
- Клинически значимое биохимическое отклонение.
- Клинические признаки ранее существовавшей невропатии.
- Использование исследуемого продукта или устройства в течение 30 дней до введения дозы или известная потребность в любом исследуемом агенте до завершения всех запланированных оценок исследования.
- Известно, что он положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
- Дополнительное заболевание, серьезное интеркуррентное заболевание или другое смягчающее обстоятельство, которое, по мнению исследователя, может существенно помешать соблюдению режима исследования, включая все предписанные обследования и последующие действия, включая нарушение свертываемости крови, аритмию, трансплантацию органов, органную недостаточность, текущее новообразование, плохо контролируемый сахарный диабет и серьезные неврологические расстройства.
Результаты крови (выполненные в течение 14 дней после регистрации исследования), как указано ниже:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)
- Тромбоциты
- гемоглобин
- S-мочевина > 25 мг/дл
- Клиренс креатинина ≤ 30 мл
- Билирубин > 2,0 мг/дл
- ALT > 3-кратного нормального диапазона
- АСТ >3 х нормального диапазона
- Беременность или кормление грудью на момент скрининга или планирование беременности (самостоятельной или партнерской) в любое время во время исследования.
- Противопоказания к магнитно-резонансной томографии.
- Невозможно дать информированное согласие.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа 1
Дихлорацетат натрия 3,0 мг/кг, два раза в день
|
3 мг перорально 2 раза в день в течение 28 недель
Другие имена:
6,25 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
12,5 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа 2
Дихлорацетат натрия 6,25 мг/кг, два раза в день
|
3 мг перорально 2 раза в день в течение 28 недель
Другие имена:
6,25 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
12,5 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа 3
Дихлорацетат натрия 12,5 мг внутрь два раза в день
|
3 мг перорально 2 раза в день в течение 28 недель
Другие имена:
6,25 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
12,5 мг перорально 2 раза в день
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Оценка безопасности и переносимости ДКА у больных с легочной артериальной гипертензией.
Временное ограничение: Декабрь 2010 г.
|
Декабрь 2010 г.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Изменение сопротивления легочных сосудов по сравнению с исходным уровнем через 16 недель, измеренное с помощью катетеризации сердца;
Временное ограничение: Декабрь 2010 г.
|
Декабрь 2010 г.
|
|
Функциональная способность: изменение по сравнению с исходным уровнем в функциональном классе и 6-минутной ходьбе
Временное ограничение: Декабрь 2010 г.
|
Декабрь 2010 г.
|
|
Изменения размера/функции правого желудочка (измерено с помощью МРТ), биомаркеров (NT-proBNP), метаболизма легких/ПЖ (измерено с помощью ФДГ-ПЭТ)
Временное ограничение: Декабрь 2010 г.
|
Декабрь 2010 г.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Evangelos D. Michelakis, MD, University of Alberta
- Главный следователь: Martin R Wilkins, MD, Imperial College London
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- DCA 20001
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .