Dicloroacetato (DCA) per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare
Uno studio di fase I, in aperto, a due centri per valutare il dicloroacetato (DCA) nell'ipertensione arteriosa polmonare avanzata.
Ipotesi: la piccola molecola e modulatore metabolico dicloroacetato (DCA) è sicura, tollerata come potenziale terapia in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) moderata o grave.
Questo è uno studio di fase I, condotto da due centri, in soggetti con PAH classe funzionale III-IV dell'OMS i cui sintomi sono stati clinicamente stabili durante il trattamento medico prescritto (che include inibitori dell'endotelina e/o della fosfodiesterasi di tipo 5) per 8 settimane prima dell'arruolamento. Tali pazienti riceveranno DCA 3,0 mg/kg BID (gruppo I), 6,25 mg/kg BID (gruppo II) o 12,5 mg/kg BID (gruppo III) come trattamento aggiuntivo per 16 settimane. Il design è open-label con i soggetti che fungono da propri controlli.
L'endpoint primario è la sicurezza e la tollerabilità del DCA. Gli endpoint secondari includono: a) capacità funzionale inclusa una variazione dei 6 minuti di cammino rispetto al basale, b) variazione della resistenza vascolare polmonare (misurata mediante cateterizzazione del cuore destro), c) volumi e massa del ventricolo destro (misurata mediante risonanza magnetica), d) I livelli di NT-proBNP sono cambiati rispetto al basale, e) cambiamento nell'assorbimento di glucosio FDG nel polmone e nel ventricolo destro (misurato mediante PET) e f) cambiamento negli indici di qualità della vita.
Si prevede di includere 15 pazienti valutabili in ciascun centro.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il rimodellamento vascolare nella PAH è uno stato di resistenza all'apoptosi. Come nel cancro, è stato dimostrato che un passaggio dal metabolismo glicolitico anti-apoptotico al metabolismo della fosforilazione ossidativa pro-apoptotica causa la regressione del rimodellamento vascolare e della PAH in diversi modelli animali. Ciò è stato ottenuto con il piccolo DCA molecolare, un inibitore dell'enzima mitocondriale piruvato deidrogenasi chinasi.
Il DCA è stato utilizzato nell'uomo da oltre 30 anni, principalmente nel trattamento di disturbi mitocondriali ereditari ed è attualmente in fase di valutazione come potenziale terapia contro il cancro.
Questo è un primo studio sull'uomo, di Fase I, condotto da due centri (Università di Alberta e Imperial College) in soggetti con PAH avanzata, i cui sintomi sono stati clinicamente stabili durante il trattamento medico prescritto per 8 settimane prima dell'arruolamento. Questi trattamenti comprendono terapie standard (ad es. diuretici, warfarin) o specifiche per la PAH (ad es. inibitori dell'endotelina o della fosfodiesterasi di tipo 5). Dal metabolismo noto dei farmaci coinvolti non si prevede alcuna interazione farmacocinetica. In linea con la maggior parte degli studi di sicurezza ed efficacia, il design è in aperto con i soggetti che agiscono come propri controlli.
I pazienti con PAH che sono stati stabili con la loro terapia attuale per i 2 mesi precedenti riceveranno DCA 3,0 mg/kg BID (gruppo I), 6,25 mg/kg BID (gruppo II) o 12,5 mg/kg BID (gruppo III) come trattamento aggiuntivo per 16 settimane. Dopo la visita di base, i pazienti saranno seguiti ogni settimana per il primo mese, e poi alle settimane 6, 8, 10, 12 e 16. Nelle settimane 1, 3, 6 e 10, lo stato dei pazienti sarà valutato mediante colloquio telefonico.
In tutte le altre visite: verranno eseguiti l'anamnesi e l'esame obiettivo. Ad eccezione della settimana 2 (a meno che non sia clinicamente indicato), questo sarà combinato con ematologia e biochimica di routine e una valutazione della capacità funzionale (test del cammino di 6 minuti). Saranno misurati i livelli sierici di lattato e NT-pro-BNP e sarà eseguito il test dell'attività PDH. L'urina sarà ottenuta per gli studi sui metaboliti DCA.
Al basale ea 16 settimane: un cateterismo cardiaco per valutare il cambiamento nell'emodinamica polmonare; una RM cardiaca di routine (massa/volumi RV, angiografia RM); FDG-PET per esaminare un effetto sull'assorbimento regionale del glucosio da parte del polmone o del ventricolo destro.
Se ben tollerati, i soggetti continueranno con i loro farmaci e torneranno per le valutazioni di follow-up alle settimane 20, 24 e 28. Ad ogni visita di controllo verrà eseguito un esame fisico e verrà valutata la capacità funzionale (test del cammino di 6 minuti). Alla settimana 28 verrà eseguita anche una RM cardiaca di routine. L'iscrizione continuerà fino a quando non saranno inclusi 30 soggetti valutabili (15 in ciascun sito).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Alberta
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Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
- University of Alberta Hospital
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-
-
-
-
London, Regno Unito
- Imperial College
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni
- Disponibilità e capacità di compilare il modulo di consenso informato.
Diagnosi documentata di PAH:
- idiopatica, associata ad anoressiche o familiare;
- pressione arteriosa polmonare media >25 mm Hg, pressione capillare polmonare =/< 15 mm Hg e resistenza vascolare polmonare >240 dyne/sec/cm5 (misurata con catetere).
- Ricezione di dosi stabili per almeno 2 mesi di uno o più farmaci approvati per il trattamento della PAH (antagonisti del recettore dell'endotelina o inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5). Nota: la terapia anticoagulante può essere aggiustata in base all'INR target e la dose del diuretico può essere aggiustata secondo necessità.
- Classificazione III-IV modificata dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS); stabile per almeno 8 settimane prima dell'iscrizione.
- 6MWD, eseguito allo screening o entro tre mesi (12 settimane) prima dello screening, di ≥ 150 metri.
- Sopravvivenza attesa > 6 mesi.
- Livelli di ALT o AST < 3 volte il limite superiore della norma
I soggetti sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante la partecipazione allo studio, costituito da:
- Partner maschile che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio ed è l'unico partner sessuale del soggetto femminile
- Contraccettivi orali (combinati o solo progestinici) con metodo contraccettivo a doppia barriera costituito da spermicida con preservativo o diaframma. Le donne in età fertile che utilizzano un contraccettivo orale in combinazione con un metodo contraccettivo a doppia barriera devono continuare a utilizzare questa forma di contraccezione per 6 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio
- Metodo contraccettivo a doppia barriera costituito da spermicida con preservativo o diaframma
- IUD con tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio.
Criteri di esclusione:
- Trattamento precedente con qualsiasi formulazione di DCA.
- Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente di DCA.
- Anomalia biochimica clinicamente significativa.
- Evidenza clinica di neuropatia preesistente.
- Uso di un prodotto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione, o requisito noto per qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni di studio programmate.
- Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Ulteriori condizioni mediche, gravi malattie intercorrenti o altre circostanze attenuanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire in modo significativo con la conformità allo studio, comprese tutte le valutazioni prescritte e le attività di follow-up, inclusi disturbi emorragici, aritmia, trapianto di organi, insufficienza d'organo, neoplasia in atto, diabete mellito scarsamente controllato e gravi disturbi neurologici.
Risultati del sangue (eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione dello studio) come descritto di seguito:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
- Piastrine
- Emoglobina
- S-Urea > 25 mg/dl
- Clearance della creatinina ≤ 30 ml
- Bilirubina > 2,0 mg/dl
- ALT >3 volte il range normale
- AST >3 volte il range normale
- Gravidanza o allattamento allo screening o pianificazione di una gravidanza (sé o partner) in qualsiasi momento durante lo studio.
- Controindicazione alla risonanza magnetica.
- Impossibile fornire il consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Gruppo 1
Dicloroacetato di sodio 3,0 mg/kg, BID
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3 mg PO bid per 28 settimane
Altri nomi:
6,25 mg PO bid
Altri nomi:
12,5 mg PO bid
Altri nomi:
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Sperimentale: Gruppo 2
Dicloroacetato di sodio 6,25 mg/kg, BID
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3 mg PO bid per 28 settimane
Altri nomi:
6,25 mg PO bid
Altri nomi:
12,5 mg PO bid
Altri nomi:
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Sperimentale: Gruppo 3
Dicloroacetato sodico 12,5 mg PO bid
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3 mg PO bid per 28 settimane
Altri nomi:
6,25 mg PO bid
Altri nomi:
12,5 mg PO bid
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Valutazione della sicurezza e tollerabilità dei DCA nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.
Lasso di tempo: Dicembre 2010
|
Dicembre 2010
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
|
La variazione della resistenza vascolare polmonare rispetto al basale a 16 settimane, misurata mediante cateterismo cardiaco;
Lasso di tempo: Dicembre 2010
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Dicembre 2010
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Capacità funzionale: variazione rispetto al basale in classe funzionale e 6 minuti di camminata
Lasso di tempo: Dicembre 2010
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Dicembre 2010
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Cambiamenti nella dimensione/funzione del ventricolo destro (misurati mediante risonanza magnetica), biomarcatori (NT-proBNP), metabolismo polmonare/del ventricolo destro (misurati mediante FDG-PET)
Lasso di tempo: Dicembre 2010
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Dicembre 2010
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Evangelos D. Michelakis, MD, University of Alberta
- Investigatore principale: Martin R Wilkins, MD, Imperial College London
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- DCA 20001
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